Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов рака молочной железы. Монография

контролем УЗИ. Вторая: по данным разных источников, в 14−40% случаев папиллярный рак представляет собой пристеночное разрастание

вполости кисты, с выходом за ее стенку или без такового. Этот факт также служит причиной многих диагностических неточностей в связи с тем, что при маммографии внутрикистозные разрастания могут

всрез не попасть или же «наслоиться» на ткань. Для грамотной трактовки данных УЗИ нужны высококлассные специалисты [11, 88].

Более того, даже правильно проведенная пункция с последующим цитологическим или морфологическим исследованием не всегда гарантирует получение верификации диагноза в силу высокой клеточной дифференцировки папиллярных структур. Поэтому по цитологическому препарату зачастую трудно отдифференцировать рак от гиперплазированного эпителия [11, 31].

Макроскопически папиллярный рак представляет собой плотный узел с характерной зернистой поверхностью, очагами некрозов и кровоизлияний. Размеры узла редко превышают 4 см. При возникновении рака в стенке кисты картина выглядит следующим образом: кистозная полость с рыхлыми пристеночными массами на стенке капсулы, которые могут выстилать всю внутреннюю поверхность кисты или же выходить за ее пределы в ткань молочной железы [24].

Микроскопическая картина характеризуется наличием среди грубоволокнистой соединительной ткани неправильной формы и разной величины железистых полостей, сформированных раковыми клетками. В их просвет выступают истинные сосочки. Редко инфильтративная папиллярная карцинома бывает представлена расположенными в строме железистыми полостями правильной округлой формы, содержащими истинные сосочковые структуры, эпителий которых не имеет выраженного полиморфизма. Такие опухоли при микроскопическом исследованиибываеттрудноотличитьотракаin situ.Главнымаргументом в пользу инвазивного рака в подобных случаях считают наличие определяемого при макроскопическом исследовании операционного

22Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

материала плотного хорошо очерченного опухолевого узла [6, 12, 88, 113].

Частота локорегионарного метастазирования составляет от 7 до 25%.Приэтомвметастатическихочагахпапиллярныйракзачастуюсохраняет свое строение [1, 24].

Для папиллярного рака мультицентричность и мультифокальность ростанехарактерны.Множественностьзачатковопухолевогоростауказывает скорее на сочетание ИПР с очагами, состоящими из папиллярныхструктур.Восновномузленезависимоотегообъемамогутобнаруживаться участки классической протоковой формы рака (скиррозные, солидныеипроч.),а такжеочагислизистогоитубулярногостроения.

В отношении рецепторов стероидных гормонов папиллярные карциномы отличает высокий уровень РЭ и РП [1, 20, 24, 88, 141]. Обобщенных достоверных сведений о гиперэкспрессии HER-2 и Ki-67 влитературенет,хотяотмечаетсянизкаяпролиферативнаяактивность большинства опухолей этого типа [20, 88].

Характерные отличительные особенности папиллярного рака: высокий средний возраст, малый размер узла, редкое поражение регионарных лимфатических узлов, положительный рецепторный статус и низкая пролиферативная активность, — определяют общие правила лечения, рекомендуемые подобным пациенткам в США и Европе. Они включаютсокращениеобъемаоперативноговмешательствадомастэктомии по типу Маддена или туморэктомии с регионарной лимфодиссекцией I−II уровней в отсутствие явного поражения регионарных лимфатических узлов, а также использование щадящих методик облучения по типу интраоперационного в сочетании с эндокринотерапией по показаниям. В целом с учетом благоприятного прогноза лечение папиллярныхкарциномдолжнопроводитьсявщадящемрежиме [86,141].

Общая выживаемость достаточно высока и составляет 85−95%. Эти показатели заметно ухудшаются при наличии в опухоли структур классического протокового рака (45−50%) [1, 20, 24, 86].

Наибольший интерес вызывает самая неблагоприятная в прогностическом плане редкая форма РМЖ — метапластическая, или рак с явлениями метаплазии. Частота встречаемости не превышает 0,75–4%всехредкихформРМЖ[21].ПоданнымРОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, карцинома с явлениями метаплазии регистрируется всего в 1% случаев [1].

Свое название она получила из-за наличия в опухолевом узле ИПР очагов или структур, имеющих плоскоклеточную, веретеноклеточную, остеоидную, хондроидную, гигантоклеточную, остеокластоподобную или смешанную дифференцировку [24].

Впервые этот гистотип был описан в 1955 г. T.G. James и C. Treip. Ав1983г.J.C.Underwoodвключилверетеноклеточныйракводнуизраннихгистологическихклассификаций.ВсоответствииспоследнейМеждународной гистологической классификации (Lion, 2003) рак с явлениями метаплазииотнесенвгруппуособыхразновидностейРМЖ[22].

Средний возраст заболевших — 56,6 года, а превалирующий возрастной интервал — 50−60 лет [46, 93]. В целом случаи заболевания с этой редкой эпителиальной формой регистрируются у женщин в воз-

расте от 27 до 80 лет и старше [81, 100, 137, 138].

Клиническая картина метапластического рака не отличается от таковой при классических формах карцином. Достаточно часто (в 60% случаев)отмечаетсяналичиекожныхсимптомов:втяженияификсации соска(45−50%),кровянистыевыделенияизнего(до10%)идр.Узловые образованияобычнооченьплотнойконсистенции.Многимиавторами она описывается как «каменистая» [25, 59, 139, 140].

Маммографические данные схожи с картиной ИПР. Это узел со звездчатыми контурами, плотно спаянный с окружающими тканями. При костной метаплазии могут отмечаться множественные полиморфные микрокальцинаты. Очень редко в центре узла наблюдается полость, заполненная роговыми или некротическими массами, которая на мамограммах выглядит как кистозное образование неправильной

24Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

формы. Размеры узла весьма вариабельны — от 1,5 см до 20 см и даже более. Независимо от размера узла при плотном прилегании к коже или фасции большой грудной мышцы очень часто наблюдается истинное прорастание опухоли в эти структуры [100, 136, 137, 140].

Макроскопическая картина представлена узлом серого цвета, без четких контуров, с очагами кровоизлияний и полостями, заполненными роговыми массами или продуктами распада [24].

Микроскопические характеристики весьма разнообразны. В разрастаниях ИПР располагаются очаги метаплазии, величина и форма которых варьирует в широких пределах. Иногда нельзя четко отграничить один вид метаплазии от другого, поскольку они могут плавно переходить друг в друга. К специфическим морфологическим признакам плоскоклеточнойметаплазии,такжекаки«чистого»плоскоклеточного рака, относят наличие так называемых роговых жемчужин, хондроидной и остеоидной метаплазии — специфических лакун, состоящих из групп остеокластоподобных клеток. Во всех типах опухолей отмечается резко выраженный полиморфизм клеток, большое число патологических митозов. Лимфоидная инфильтрация опухоли выражена слабо. В лимфатических и кровеносных сосудах как по периферии опухоли, так и в окружающей ткани молочной железы встречаются опухолевые тромбы [17, 114, 126, 139].

Чаще других редких форм РМЖ при карциноме с явлениями метаплазии отмечается мультицентричный и мультифокальный рост (до 10%) и поражение второй молочной железы (до 5% случаев) [1, 59].

Частота метастатического поражения регионарных лимфатических узловсоставляетот35до55%,т.е.приравниваетсяктаковойприИПР[1]. Отдаленные метастазы наблюдаются у 55−60% пациентов в сроки до 2лет,всвязисчемэтотгистологическийтипопухолиотносяткоднимиз самыхнеблагоприятныхсредивсехформРМЖ[81,137,140].

По мнению ряда авторов, различия в форме метаплазии влияют на общую выживаемость. Так, одни склонны утверждать, что при вере-

теноклеточной и плоскоклеточной дифференцировке прогноз лучше, чем при хондроидной и остеоидной. Другие приводят противоположные результаты [37, 93]. Статус рецепторов стероидных гормонов при любой форме метаплазии отрицательный как по эстрогеновым, так и по прогестероновым рецепторам [1, 20, 37, 93].

Подобной однозначности в отношении HER-2-статуса нет. Например, по данным Департамента патологии г. Галифакса (Канада) на базе исследований 26 клинических случаев метапластического РМЖ был проведен анализ выявления уровня экспрессии этого протеина. Лишь

в1 случае результат был (+++), что составило 4%, а в прочих 96% соответствовал отрицательному HER-2-статусу (+/++) [47].

Уровень Кi-67 в опухолях с явлениями метаплазии исследован

вмалых группах. Так, по данным исследования Европейского института онкологии (Милан, Италия) с включением 37 пациентов, этот гистотип рака отличается высокой пролиферативной активностью. Средний уровень Ki-67 составил 50,7%, что примерно равно таковому в контрольной группе пациентов с ИПР — 48,8%. При анализе продолжительности жизни в сравниваемых подгруппах выявилось, что при одинаковых уровнях пролиферативной активности она выше у больных ИПР по сравнению с пациентами с метапластическим раком [37].

Лечение больных этой формой РМЖ в Европе и США за последнее время претерпело большие изменения. По данным того же исследования Европейского института онкологии (Милан, Италия), «эти больные становятся кандидатами для проведения инновационных схем химиотерапии первой линии еще до обнаружения отдаленных метастазов», что само по себе указывает на крайне негативные результаты в лечении таких пациенток по принятым стандартам [37, 133, 134].

Общая выживаемость в группе с метапластическими формами рака не превышает 50% [37, 46, 121, 122].

26Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

Глава III

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРИ РЕДКИХ ФОРМАХ

РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Ряд факторов достоверно влияет на прогноз заболевания и, соответственно, на возможность их использования для определения групп пациентов, нуждающихся в менее или более интенсивном системном лечении [4, 29, 83].

Все исследования, касающиеся оценки значимости данных характеристик РМЖ, делятся на 3 основные группы: 1) определение прогностической значимости маркера/маркеров; 2) оценка изменения уровнямаркеравзависимостиотдостигнутоголечебногоэффекта;3)поиск способов прицельного воздействия на структуры клетки с помощью новых препаратов с учетом знаний определенных молекулярнобиологических маркеров [4].

К основным прогностическим и предсказывающим факторам при РМЖотносят:морфологические —размеропухоли,типростаопухоли (узловой, диффузный), количество регионарных лимфатических узлов, пораженных метастазами, гистологический тип опухоли, степень гистологическойзлокачественности,инвазиякровеносныхилимфатических сосудов опухолевыми клетками; молекулярные — митотический индекс, РЭ и РП, Ki-67, HER-2 (c-erbB-2), uPA, PAI-1, PAI-2, VEGF, тимидинфосфорилаза, Bcl-2, p53 [3, 4, 8, 23, 87, 94].

Взависимостиотвозраста меняютсярепродуктивныйстатусигормональный фон, соответственно изменяется рецепторный статус опухолевой ткани. Так, по имеющимся данным, с увеличением возраста пациенток растетвероятностьрецепторположительногостатусаопухоли,и,какследствие, увеличиваютсячастотаблагоприятногоисходазаболеванияивозможности

применения эндокринотерапии [42, 86]. Исследования редких форм РМЖ, длительное время проводившиеся на малых группах больных, показали большойразбросвсреднихзначенияхвозрастногоинтервалаповышенного риска заболеваемости. Для тубулярного рака это были показатели от 45 до 62 лет, для слизистого — от 47 до 71 года, для медуллярной карциномы — от46до51года,дляпапиллярной—от55до70лет,дляметапластического рака—от51до61года.

Тип роста опухоли — узловой или диффузный. Это тот фактор, в зависимости от которого определяется возможность первичного оперативноголечения.Поданныммногочисленныхисследований,пациенты спервичнооперабельнымиопухолямиимеютболееблагоприятныйпрогноз,чемпациентыспервичнонеоперабельнымиформамиопухолей[47, 53,65,69].

Течение заболевания во многом зависит от гистологического типа.Сейчасдостовернопоказано,чтоформыэпителиальныхопухолей молочных желез имеют разные прогностические характеристики. Так, по данным W.F. Anderson из Института эпидемиологии и генетики (Роквилл, США), при сравнительной оценке редких форм РМЖ выявлено, что выживаемость при тубулярном, слизистом и папиллярном раке высока исоставляетдо90−98%.Примедуллярнойкарциномеоназаметнониже, апотенденциямсхожасдольковойипротоковойформами[141].

Инвазия в кровеносные и лимфатические сосуды, по данным литературы, служит одним из неблагоприятных прогностических признаков, указывающим на склонность опухолевой ткани к местнодеструктивному росту, а также к протоковому, лимфогенному и гематогенному распространению. При этом существует корреляция между гистологической степенью злокачественности, степенью и объемом инвазии. Однако подобных данных для редких форм РМЖ нет.

Рецепторы эстрогенов и прогестерона — ключевое звено сиг-

нального пути активации пролиферации, опосредованное стероидными гормонами.

28Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

Влюбой нормальной эпителиальной гормонозависимой ткани их количество регулируется циклически. При нарушении регуляторных механизмов происходит накопление патологических изменений, что,

всвою очередь, ведет к повышению или снижению чувствительности измененнойтканикгормональнойрегуляции.Взависимостиот«тяжести»накопленныхизмененийпроисходитклиническоеформирование патологического процесса: дисгормональной дисплазии, фиброаденомы или рака [8, 33].

Чемвышеконцентрациястероидныхрецептороввопухолевойткани, тем более высока степень дифференцировки клеток и тем в большей степени сохраняется способность реагировать на эндокринное воздействие [62, 85, 101, 118, 129, 132].

Ранее считалось, что рецепторположительные опухоли имеют более благоприятный прогноз, однако в свете последних исследований были получены несколько иные данные. Теперь ученые говорят о наличии так называемого периода удвоения, т.е. своеобразного срока пиковойсмертности.Длярецепторотрицательныхопухолейонсоставляет 2 года от момента первичной постановки диагноза и затем прогрессивно снижается. Для рецепторположительных опухолей данный период — 7–8 лет, при этом после времени установления диагноза заболевания в первые годы происходит как бы «спад» смертности, ве- роятноиз-затого,чтоэтибольныесразуполучаютэндокринотерапию. Затем показатель смертности начинает возрастать и к 7-му году его уровень достигает тех же значений, что и у пациентов с рецепторотрицательной карциномой [141].

Втех же исследованиях было показано, что к так называемым благоприятнымформамРМЖотносятсятубулярная,папиллярнаяислизистая. Определяющим прогноз фактором при них был назван положительный рецепторный статус в сочетании с низкой пролиферативной активностью. К «неблагоприятным» отнесли медуллярный, дольковый и протоковый типы рака. Пациенты с метапластическим раком в ис-

следованиеневключались.Приэтом,несмотрянабόльшуюобщуювыживаемость при медуллярной карциноме, основными ухудшающими прогноз факторами были названы отрицательный статус рецепторов стероидных гормонов и высокая пролиферативная активность.

Существует 2 метода определения уровня РЭ и РП — биохимический и иммуногистохимический. В последнее время используется второй метод, так как он не предполагает деструкции ткани и позволяет определить истинный уровень рецепторов стероидных гормонов в опухоли [4, 85].

Прогностическая значимость рецепторного статуса определяется наличием достоверной корреляции с возрастом, низкой степенью зло- качественности,низкойS-фракциейипролиферативныминдексом[56].

По данным S.M. Thorpe, в отсутствие адъювантной гормонотерапии пациенты с метастазами в регионарных лимфатических узлах с РЭположительным статусом имеют на 20% бόльшую 5-летнюю безрецидивную выживаемость, чем с РЭ-отрицательным [129].

Более того, в последнее время авторы нескольких крупных иссле-

дований ECTO (n = 355) [71], а также M. Untch (n = 460) [132], A. Bottini (n = 1292) [51] подтвердили, что степень морфологического регресса опухоли зависит от РЭ-статуса. Так, у больных с РЭ-отрицательными опухолями в 4−5 раз чаще наблюдается высокий и полный лечебный патоморфоз после предоперационного лечения схемами, содержащими эпирубицин и паклитаксел, нежели у пациентов с рецепторположительными новообразованиями.

HER-2 относится к семейству протоонкогенов, кодирующих рецептор человеческого эпидермального фактора роста из группы трансмембранныхрецепторовтирозинкиназы.Вактивированномсостоянии индуцирует процессы клеточной пролиферации, при патологической стимуляциистановитсяактиваторомклеточнойтрансформации.Вопухолевойтканиегоколичествовозрастаетсуменьшениемстепенидифференцировки и увеличением злокачественности клеток [33, 56].

30Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

Гиперэкспрессия этого онкогена наблюдается в 25–30% случаев РМЖ и ассоциируется с плохим прогнозом независимо от локорегионарного прогрессирования [54, 73, 119].

На заседании ASCO в 2004 г. J.M. Sun представил результаты ретроспективного анализа результатов лечения 906 больных РМЖ без регионарных метастазов при 6-летнем сроке наблюдения [124]. При мультивариантном регрессионном анализе только показатель HER-2 имел самостоятельное прогностическое значение безотносительно к размеру опухоли и гормональному рецепторному статусу.

В наибольшей степени прогностическое значение экспрессии HER-2 проявлялось в группах среднего и высокого риска рецидива (в соответ- ствиисданными,представленнымивСан-Галленовскойклассификации).

Таким образом, по экспрессии HER-2 среди больных с клинически ранними стадиями РМЖ (рN0) выделяются пациентки, нуждающиеся в системной адъювантной терапии [4, 54, 82].

Существуют данные, подтверждающие, что уровень HER-2 может иметь предсказывающее значение. В ряде исследований показано: пациенты, имеющие отрицательный статус HER-2, в режиме послеоперационной терапии лучше реагируют на безантрациклиновые схемы

(CMF и др.) [123, 127].

Напротив, повышенная экспрессия HER-2 определяет высокий эффект адъювантной терапии с антрациклинами. В ходе исследования NSABP B-11 больные РМЖ с N+, РЭ-отрицательными опухолями получали адъювантное лечение по схеме с доксорубицином или без него [97, 103, 111, 128]. В группе пациентов с гиперэкспрессией HER-2, получавших доксорубицин, наблюдалось значительное улучшение показателей безрецидивной выживаемости. А в исследовании CALGB 8541 была показана дозозависимость этого эффекта: средние и высокие дозы доксорубицина дают более выраженный эффект в группе пациентов с HER-2-положительными карцинами

[97].