Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов рака молочной железы. Монография

Наиболее частое сочетание исследованных маркеров: РЭ+/РП+, HER-2 (–/+), Ki-67 0−10%, — на долю данного иммуногистотипа приходится более половины (56,2%) случаев.

Слизистый рак — среди всех форм РМЖ составляет 1% клинических случаев.

Выживаемость при слизистой карциноме высока и составляет: общая 5-летняя — 90,7 ± 2,3%, 10-летняя — 86,5 ± 3%; безрецидивная

5-летняя — 87,9 ± 2,4% и 10-летняя — 84,9 ± 2,9%, что сравнимо с тубу-

лярным и папиллярным раком.

Слизистая карцинома регистрируется у женщин перименопаузального, менопаузального и постменопаузального возраста. Характерного пика заболеваемости не отмечено. Несколько чаще заболевание фиксируется у женщин в интервале 65−74 года, хотя заболеть этой формой рака равновероятно в любом возрасте.

Возраст — достоверный прогностический фактор для слизистого рака (p = 0,042). С увеличением возраста достоверно растет продолжительность жизни больных. Так, в репродуктивном периоде (до 45 лет)показателиобщей5-летнейвыживаемостисоставляют84,3 ± 5,1%, 10-летней — 80,8 ± 6%; безрецидивной 5-летней — 84 ± 4,9% и 10-лет-

ней — 76,1 ± 6,3%. В категории пациентов > 61 года этот критерий для общей 5-летней соответствует 94,8 ± 3%, а 10-летней — 92 ± 4% (p = 0,042); безрецидивной 5-летней выживаемости 92,4 ± 3%, а 10-лет- ней — 85,4 ± 5,7% (p = 0,067). Таким образом, в группе слизистой карциномы с возрастом достоверно увеличивается общая продолжительность жизни больных.

Левая молочная железа поражается в 59,1% (n = 133) клинических случев, что сравнимо с частотой поражения правой молочной железы

(n = 92; 40,9%) (p = 0,062).

Непальпируемые образования при слизистой карциноме крайне редки — 1 (0,4%) случай. Характерной локализации по квадрантам нет, но до 98 (43,6%) образований регистрируется в верхних отделах.

122Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

Из всех редких гистотипов только при слизистом раке относительно высок процент мультицентричности и мультифокальности — 13,3% (n = 30) случаев (p < 0,001).

Характерные клинические симптомы обнаружены у 28,4% больных (n = 64). Наиболее часто встречались следующие из них: втяжение соска — 32,8%, вторичный отек молочной железы — 29,7%, фиксация соска — 28,1% и симптом умбиликации — 23,4%. Слизистый вариант опухоли легче всего цитологически верифицировать (n = 194; 86,2%) (p < 0,001).

Присутствие неблагоприятных морфопрогностических признаков (n = 35; 15,6%) достоверно (p < 0,003) снижает общую 5- и 10-летнюю выживаемость до 74,5 ± 7,8%, а безрецидивную 5- и 10летнюю выжи-

ваемость — до 72,7 ± 9,9% (p < 0,001).

Ранние стадии зафиксированы в 72,9% случаев (n = 164). Степень распространенности процесса имеет достоверную прогностическую значимость (p < 0,001).

Показатель локорегионарного прогрессирования при слизистом раке минимален по исследованию и составляет 20,7% (n = 44) (p < 0,001). Причем в 75% случаев морфологами описаны специфические изменения только в 1−3 лимфатических узлах регионарной клетчатки.

Для группы слизистого рака уже сам факт метастазирования в регионарные лимфатические узлы достоверно снижает общую и безрецидивную выживаемость.

Неоадъювантной терапии при слизистом раке подвергнуто самое большоечислобольныхвисследовании—24,9%случаевРМЖ(n = 59) (p < 0,001). Выраженность степени дегенеративно-дистрофических изменений в опухолевой ткани аналогична получаемой в процессе терапии при тубулярном раке.

Возможность проведения оперативного лечения при слизистом ракетакжеслужитопределяющимфактором,достоверноувеличивающим общую и безрецидивную продолжительность жизни.

Химиотерапия при этой морфологической форме не оказывает существенного влияния на отдаленные результаты. Достоверность изменений в выживаемости в результате воздействия лучевой и эндокринотерапии в послеоперационном периоде не подтверждена. При проведенииадъювантнойэндокриннойилучевойтерапииотмечается только положительная тенденция в динамике показателей 5-летней безрецидивной и общей выживаемости.

Средний срок появления метастазов при слизистом раке в исследованиисоставляет2,11года,спреимущественнойлокализациейвкости скелета.

Характерные биологические признаки слизистого рака: рецепторпозитивность по обоим типам рецепторов — 51,7% (p < 0,05); отсутствие гиперэкспрессии HER-2 на опухолевых клетках (p < 0,002); одно из самых низких значений маркера пролиферативной активности Ki-67 — 7,97%; положительная реакция на хромогранин А до 72,4% (n = 21), что может свидетельствовать о нейроэндокринной активно- сти.Наиболеечастоесочетаниерецепторов:РЭ+/РП+,HER-2(–/+),Ki-67 0−10%, на долю данного иммуногистотипа приходится 41,4% (n = 12).

Папиллярный рак — форма карциномы, доля которой составляет 0,6% всех гистологических типов РМЖ.

Основным прогностическим фактором для этого типа карциномы служит гистологическая структура (p < 0,001). Выживаемость при папиллярном раке высока и составляет: общая 5-летняя — 92,3 ± 3,1%, 10-летняя — 91,5 ± 3%; безрецидивная 5-летняя — 91,5 ± 3% и 10-лет-

няя —89,9 ± 3,8%,чтосравнимостубулярнымислизистымракомияв- ляется наилучшим показателем среди всех редких форм.

Папиллярным раком чаще заболевают женщины менопаузального и постменопаузального возраста. Пик заболеваемости приходится на

124Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

возрастную категорию 65−74 года, но не редко отмечается в категории 45−64года.Минимальныйвозраст,зарегистрированныйвданнойкатегории больных,—27 лет,максимальный—89примедиане59,94года.

Возраст — достоверный прогностический фактор для папиллярного рака (p = 0,03). С увеличением возраста достоверно растет общая продолжительность жизни больных.

Левостороннее поражение наблюдалось в 52,4% (n = 65) и правостороннее — в 47,6% (n = 59), т. е. значимых различий нет.

Непальпируемые образования при папиллярном типе опухоли отмечаются достоверно чаще, чем при прочих формах РМЖ (p < 0,001) — в 8,1% случаев (n = 10). В отличие от двух вышеописанных форм отмечается высокая частота поражения центральной части молочной железы — 13,6% (n = 17) (p = 0,05).

Мультицентричный характер роста наблюдался в 12,1% (n = 15), что достоверно чаще, чем в группах тубулярного и медуллярного рака

(p < 0,001).

Клинические симптомы, характерные для рака, регистрируются всего в 23,4% (n = 29). Самые частые из них: деформация контура молочной железы — 33,3% случаев, втяжение соска — 30%, вторичный отек молочной железы — 20%, фиксация соска и симптом площадки — 20%, прочие симптомы встречаются реже.

Возможность цитологической верификации диагноза — одна из самых низких среди всех редких форм РМЖ — 65,3% (n = 81), пожалуй, сравнима лишь с тубулярным раком — 63% (n = 228).

Неблагоприятные морфопрогностические признаки отмечены в опухолях только 18 (14,5%) пациенток. Это один из самых низких показателейпосравнениюсостальнымиредкимиформами,нижетолько при медуллярной карциноме — 8% (n = 15). Именно при данном гистотипе встречается редкая разновидность — рак в кисте (n = 15; 12,1%).

При папиллярной карциноме наличие неблагоприятных морфопрогностических признаков не оказывает достоверного влияния

на продолжительность жизни. Однако тенденции к снижению общей и безрецидивной выживаемости при их наличии сохраняются, как и при прочих редких формах РМЖ.

Для этих опухолей более характерна ранняя диагностика: ранние стадии фиксируются в 79,1% (n = 98), что достоверно выше, чем при прочих редких формах РМЖ (p < 0,001). Степень распространенности процесса имеет достоверную прогностическую значимость (p < 0,001). Безрецидивная выживаемость по мере нарастания стадии снижается.

Локорегионарное прогрессирование нехарактерно: доля больных с N+ составляет всего 19% (n = 23) (p < 0,001). Объем поражения 1−3 лимфатических узлов наиболее вероятен — 69,6% (n = 16).

Критерий N+ при папиллярном раке значимо снижает продолжительность жизни (p < 0,001). Так, общая 5-летняя выживаемость без поражения лимфатических узлов составляет 98,6 ± 1,4%, 10-летняя — 98,6 ± 1,4%. При поражении 1−3 лимфатических узлов данные показатели не превышают 62,5 ± 15,1%.

Частотаумереннойивыраженнойстепенипатоморфозавопухоли после неоадъювантной терапии — одна из самых высоких по исследо- ванию—37,5%(n = 3).Аналогичныеданныехарактеризуютизменения в регионарных лимфатических узлах — в 13% присутствует терапевтический патоморфоз (р = 0,01).

Применение лучевой терапии приводит к достоверному увеличению 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости (p = 0,05): без этапа лучевой терапии показатели 5- и 10-летней выживаемости составляют 87,5 ± 4,3%, а при проведении лучевой терапии у больных локальных рецидивов заболевания не наблюдается.

Эндокринотерапия в послеоперационном периоде положительно влияетнапоказателиобщейибезрецидивной5-летнейвыживаемости.

Наилучшие показатели общей и безрецидивной продолжительности жизни больных наблюдаются при применении хирургического и комплексного лечения.

126Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

Средний срок появления метастазов при папиллярном раке — 1,57 года, а наиболее частая локализация — кости скелета.

Рецепторный статус, характерный для папиллярного рака, — РЭ+/ РП+ — 71% (n = 22) (p < 0,05). Гиперэкспрессия HER-2 нехарактерна (p < 0,002). Значение уровня Ki-67 — 13,03%, что является средним значением по всему исследованию (p < 0,001). Наиболее частое сочетание рецепторов: РЭ+/РП+, HER-2 (–/+), Ki-67 6−29%, доля данного гистотипа составляет 51,6% ( n = 16).

Медуллярный рак встречается с частотой 0,8% всех опухолей молочнойжелезы.КакидляпрочихредкихформРМЖ,однимизведущих прогностических факторов для этого типа карциномы служит гистологическая структура.

Выживаемость при медуллярном раке составляет: общая 5-лет-

няя — 89,4 ± 2,5%, 10-летняя — 85,8 ± 3,2%; безрецидивная 5-лет-

няя —88,3 ± 2,5%и10-летняя85 ± 3,1%,чтониже,чемпритубулярном, слизистом и папиллярном раке (p > 0,05). Медуллярный рак — самая «молодая» форма среди исследуемых редких форм РМЖ. Пик заболеваемостиприходитсянавозрастнуюкатегорию45−54года.Минимальный возраст больных в данной группе — 27 лет, максимальный — 78, медиана — 49,39 года.

Как и при всех вышеописанных вариантах, при медуллярном раке поражение левой и правой молочных желез равновероятно: поражение левой молочной железы наблюдалось в 48,7% (n = 91), а правой — в 51,3% (n = 96).

Опухоли,которыенельзябыловыявитьприпальпации,дляданного гистологического типа редки — 0,5% (n = 1), что достоверно ниже, чем в группах папиллярного и тубулярного рака (p < 0,001).

Характерной локализации опухоли в ткани молочной железы при медуллярном раке нет. Мультицентричный характер роста наблюдается еще реже —3,2% (n = 6), что достоверно ниже, чем в группах слизистого, папиллярного и метапластического рака (p < 0,001).

Также достоверно реже встречается клиническая симптоматика рака—19,8%(n = 37)(p < 0,001).Наиболеечастыесимптомы:втяжение кожи над опухолью (симптом умбиликации) — 32,4% и симптом пло-

щадки — 32,4%.

Цитологическую верификацию диагноза удается получить в 74,3% (n = 139).

При медуллярном раке самое незначительное число наблюдений, гдеморфологиотмечалиналичиенеблагоприятныхфакторовгистологии — 8% (n = 15). Как при прочих, это достоверный фактор неблагоприятного прогноза (p < 0,001).

Более70%случаев(n = 136)приэтойформеракаотносилиськ ранним стадиям. Степень распространенности процесса имеет достоверную прогностическую значимость (p < 0,001) как для общей, так и для безрецидивной 5- и 10-летней выживаемости.

Метастазирование в регионарные лимфатические узлы не является отличительной чертой медуллярной карциномы — всего 28,3% (n = 53).

В случаях локорегионарного прогрессирования число метастатически измененных лимфатических узлов минимально: 1−3 лимфатических узла были поражены в 84,9% клинических случаев (n = 45).

Категория N+ при медуллярном раке начинает оказывать значимое отрицательное влияние на отдаленные результаты только при поражении > 4 регионарных лимфатических узлов. В этой группе общая 5- и 10-летняя выживаемость снижаются до 65,6 ± 20,9%, а безрецидивная 5- и 10-летняя — до 62,5 ± 17,1%; для сравнения: при N0 общая выживаемость 93,9 ± 2,2% и 90,9 ± 3% и безрецидивная 91,5 ± 2,6%

и 88,7 ± 3,2% соответственно.

Степень патоморфоза в опухоли от предшествующего лечения самая низкая при сравнении со всеми остальными гистологическими формами (p < 0,001) — 94,7% случаев (n = 18) с отсутствием или с минимальными патоморфологическими изменениями, и только в 5,3%

128Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

случаев (n = 1) зарегистрирован полный патоморфоз. Аналогичные тенденции характеризуют лечебное воздействие неоадъювантной терапии на регионарные метастазы — 1,9% наблюдений.

При медуллярном раке хирургическое лечение проводилось в 100% случаев (n = 135), и вклад его в выживаемость оценить затруднительно из-за отсутствия группы сравнения.

Наиболее оптимальной тактикой при медуллярном РМЖ можно считать комбинированную терапию с включением химиотерапевтических режимов, применяемых в лечении «типичных» гистологических вариантов.Эндокринотерапияилучевоевоздействиезначимогоположительного влияния на отдаленные результаты не оказывают.

Средний срок появления метастазов при медуллярном раке — 2,48 года, с характерной локализацией в кости скелета.

При медуллярной карциноме статистически значимо чаще выявляется отрицательный по рецепторам стероидных гормонов гистотип

(РЭ–/РП–) —в76,7%случев(n = 23)(p = 0,05).ГиперэкспрессияHER-2неха-

рактерна (p < 0,002). Средний уровень Ki-67 составляет 38,97%, это самый высокийпоказательсредивсехисследованныхформРМЖ(p < 0,001).

Наиболее частое сочетание маркеров: РЭ–/РП–, HER-2 (–/+), Ki-67 ≥ 11%, на долю данного гистотипа приходится 64,5% исследованных проб (n = 20).

Метапластический рак — самая неблагоприятная в прогностическомпланеформаэпителиальнойкарциномы(p < 0,001).Показатель распространенностисоставляет0,6%всехопухолеймолочнойжелезы.

Общая и безрецидивная выживаемость достоверно самая низкая среди всех редких гистотипов: безрецидивная 5-летняя — 70 ± 4,4%, 10-летняя — 60 ± 7,6%; общая 5-летняя — 65,5 ± 4,7% и 10-летняя — 53,3 ± 6,1% (p < 0,001).

Эти значения на треть меньше, чем при тубулярном, слизистом и папиллярном раке (p < 0,001), при этом вид метаплазии на выживаемость не влияет (p = 0,799).

Пик заболеваемости метапластическим раком приходится на возрастную категорию 45−54 года. Тем не менее вероятность обнаружения данного вида опухоли высока в различных возрастных группах: от 35 до 74 лет — это самый широкий возрастной диапазон заболеваемости. Минимальный возраст, зарегистрированный в данной группе больных,—23года, чтотакжеявляетсясамымраннимпоказателемзаболеваемости. Максимальный возраст — 78 лет.

В отличие от уже рассмотренных форм РМЖ возраст в группе метапластическогораканеслужитдостовернымпрогностическимфакто-

ром (p = 0,6).

С увеличением возраста не происходит явного повышения или снижения продолжительности жизни больных: пациентки до 45 лет имеют показатели общей 5-летней выживаемости 71,3 ± 7,4%, 10-лет-

ней — 57,6 ± 12,3%; безрецидивной 5-летней — 69,1 ± 7,6%, 10-лет- ней — 49,6 ± 9,8%.

В возрастной категории 46−60 лет общая 10-летняя выживаемость составляет 61,1 ± 11,3%, безрецидивная 10-летняя — 57,5 ± 8,7%.

Вероятностьпораженияправойилилевоймолочнойжелезыпрактически одинакова (p = 0,062). Левостороннее поражение фиксируется в 44,4% случаев (n = 60), а правостороннее — в 55,6% (n = 75).

Случаи непальпируемых образований при метапластическом раке единичны — 0,7% (n = 1).

Чаще патологический процесс фиксируется в верхне-наружном квадранте — 35,6% случаев (n = 48). Как и при слизистой карциноме, высока частота поражения всей молочной железы — 5,2% случаев (n = 7). Данные различия в частоте встречаемости локализаций в сравнении с прочими редкими формами РМЖ недостоверны (p = 0,05).

Мультицентричный характер отмечен достоверно чаще — в 11,1% случаях(n = 15),чемпритубулярномимедуллярномморфологических формах (p < 0,001).

130Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов

рака молочной железы

Для метапластической карциномы характерен наиболее широкий спектр клинических симптомов. Они наблюдались в 37,8% случаев (n = 51) (p < 0,001); наиболее часто встречались: изъязвления кожи над опухолью — 27,5%, вторичный отек молочной железы — 27,5%, втяжение соска, фиксация соска и гиперемия кожи над опухолью — 19,6%.

Частота цитологической верификации диагноза одна из самых высоких среди всех редких форм — 79,3% случаев (n = 107).

Неблагоприятные морфопрогностические признаки характерны. Они присутствовали в 32,6% случаев (n = 44) (p < 0,001), что достоверно чаще, чем при прочих редких формах РМЖ. Наличие неблагоприятных морфопрогностических признаков приводит к статистически достоверномуснижениюобщей(p = 0,043)ибезрецидивной(p = 0,046) выживаемости.

Частота констатации ранних стадий самая низкая в исследовании — 47,4% случаев (n = 64). Частота фиксации поздних стадий имеет наибольшие значения среди всех исследованных редких форм РМЖ.

Степень распространенности процесса имеет достоверную прогностическую значимость (p = 0,002) для общей 5- и 10-летней продол- жительностижизни.Прираннихстадияхобщая5-и10-летняявыживае- мостьсоставляет73,8 ± 11,5%.УпациентовсIIIaстадиейонадостоверно снижается до70,5 ± 15,3%натехже интервалахнаблюдения.

Частота метастазирования в регионарные лимфатические узлы — самая высокая среди редких форм РМЖ — 41,7% (n = 55) (p < 0,001). Тенденции влияния на продолжительность жизни критерия N аналогичны тем, которые прослеживаются при всех редких формах РМЖ.

Предоперационное лечение проведено в 19,3% случаев (n = 26), это значение самое высокое и достоверно выше, чем при тубулярном, папиллярном и медуллярном гистотипах (p < 0,001). Причем у основной части больных (84,6%) применялась химиотерапия.

Эффективность неоадъювантного лечения в группе метапластических опухолей самая высокая — 44% (n = 11). Она была подтверждена