Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов рака молочной железы. Монография
.pdfКлинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов |
31 |
|
рака молочной железы |
||
|
||
|
|
В2004 г. на заседании ASCO итальянские исследователи Del Mastro
исоавт. представили результаты крупного исследования (n = 731) с периодомнаблюдения6,7года[66].Авторамибылопоказано,чтогиперэкспрессия HER-2 служит неблагоприятным прогностическим фактором, однако применение дозоуплотненной (dose-density) химиотерапии по схеме FEC представляется наиболее целесообразным именно в этой группе.Такойрежимфактическинивелируетнеблагоприятноепрогностическое влияние гиперэкспрессии HER-2 как в отношении безрецидивной, так и общей выживаемости.
Наоборот, результаты исследования Ravdin не подтвердили значимого влияния экспрессии HER-2 на эффективность адъювантной терапии РМЖ антрациклинсодержащими комбинациями [4].
Национальный институт здоровья США (NIH), рассматривая данный вопрос, не рекомендовал применение антрациклинсодержащей химиотерапии при РМЖ с гиперэкспресссией HER-2 из-за противоречивых результатов исследований. В последнее время исследуется корреляция уровней экспрессии HER-2 и топоизомеразы II, а также проводитсяихсравнениесвысокойпролиферативнойактивностьюинизким содержанием рецепторов стероидных гормонов в опухоли [64].
Ki-67 — ядерный антиген, экспрессируемый клеткой в пролиферативной фазе клеточного цикла (фазы G1, S, G2, M) и отсутствующий в фазе G0, который кодируется геном МКI-67, локализованным в 10-й хромосоме. Этот ген экспрессируется с конца фазы G1 до конца митоза. Выявление в ткани ядерного белка Ki-67 свидетельствует о наличии большогоколичестваделящихсяклеток.Уровеньегоэкспрессииопределяют в срезах парафиновых блоков с помощью моноклональных антител MIB-1. Установлена корреляция между количеством клеток, экспрессирующих Ki-67, и степенью злокачественности опухоли, а также митотическим индексом [4, 33].
F. Penault-Llorca и соавт. установили, что пациенты, опухоли которых экспрессируют Ki-67 более чем в 50% клеток, имеют высокий риск
32Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов
рака молочной железы
развития рецидива заболевания [39, 107]. О предсказывающем значении маркеров пролиферации свидетельствуют данные нескольких относительно небольших клинических исследований. В них, в частности, установленоследующее:высокийпролиферативныйиндекс,IIIстепень гистологической злокачественности, при этом ассоциация уровня экс- прессииKi-67≥ 20%коррелируетсбольшейвероятностьюполногоре- гресса опухоли в ответ на химиотерапию [4].
A. Vincent-Salomon и соавт. при проведении неоадъювантной антрациклинсодержащей химиотерапии 55 пациентам с местнораспространенным РМЖ сравнивал значимость различных маркеров пролиферации [135]. Оказалось, что и фракция клеток в S-фазе, и ми- тотическийиндекс,иуровеньKi-67имелидостоверноепредсказываю- щее значение. Однако наиболее значимым оказался митотический индекс: при его уровне > 17 на 3,3 мм2 частота полных морфологических регрессов достигала 50%, а при уровнях митотического индекса ниже порогового значения этот показатель фиксировался лишь в 7% клиническихслучаев.Болеетого,динамикаизменениямитотическогоиндексавпроцесселеченияимелаещеипрогностическоезначение.Приего значительномснижениидажевслучаяхбольшогоразмераостаточной опухоли прогноз становился более благоприятным. Исследователи предлагают использовать динамику изменения митотического индекса в качестве «суррогатного» прогностического маркера отдаленных результатов лечения [4]. Интересным, на наш взгляд, представляется исследование Aas [4], в ходе которого отмечено, что в случаях высокого митотического индекса и показателя Ki-67, ассоциированого с мутацией гена р53, вероятность значительного эффекта неоадъювантной химиотерапии крайне низка, а отдаленные результаты лечения становятся достоверно хуже.
В последнее время для диагностики и оценки эффективности терапии эндокриноактивных опухолей (кишечника, простаты, поджелудочной железы), в широкую практику внедряется маркер —
Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов |
33 |
|
рака молочной железы |
||
|
||
|
|
хромогранин A (CgA). Это мономерный белок хромаффинных гранул одноименных клеток, который накапливается и секретируется совместно с катехоламинами [33].
Хромогранины и секретогранины составляют семейство кислых гликопротеинов, которые широко экспрессируются в секреторных гранулах эндокринных, нейроэндокринных и нервных тканей. Хромогранины включают хромогранин А, хромогранин В (секретогранин I), хромогранин С (секретогранин II) и хроматогранин/секретогранинподобный белок — секретогранин III (Sg III). Хроматогранин С эндопротеолитически преобразуется в маленький биоактивный пептид — секретонейрин(SN),которыйосвобождаетсяпосленейроннойстимуляциии участвует в нейроиммунной коммуникации. Хромогранины А и В и секретогранинэкспрессируютсянавсехуровняхстволовойобластимозгаислужатдостовернымимаркерамидлягиппокампальныхнейронов. ВысокийуровеньэкпрессиихромогранинаА характерендлябольшинства нейроэндокринных типов рака [4, 33].
Неспецифическиммаркеромнейроэндокринныхопухолейявляется их прогормон хромогранин А. Его уровень в сыворотке крови повышается независимо от типа опухоли. Хромогранин А обнаруживается какприсекретирующихгормоныиамины,такипринесекретирующих нейроэндокринных опухолях кишечника и поджелудочной железы. Поэтому определение данного гликопротеина может быть использовано для скрининговых исследований. Тест выявления повышенного содержания в плазме крови хромогранина A при феохромоцитоме обладает 83%-ной чувствительностью и 96%-ной специфичностью. Этот маркер иногда применяют для выявления рецидивирующей феохромоцитомы. Повышение уровня хромогранина А наблюдается у 87–99% больных. Уровень хромогранина А > 10 нмоль/л (норма < 4,5 нмоль/л) указывает на наличие секретирующей нейроэндокринной опухоли желудочно–кишечного тракта и поджелудочной железы. Кроме того, определениеуровняхромогранинаАвкровиможноиспользоватьдля
34Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов
рака молочной железы
прогнозирования продолжительности жизни пациентов: при уровне
>75 нмоль/л прогноз неблагоприятный [4].
Впоследнее время высказываются предположения о наличии эндокринной активности клеток слизистого РМЖ. В Европе проводится ряд исследований в этом направлении, в частности, изучается значение этого фактора при РМЖ, однако данные их еще не представлены в печати.
Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов |
35 |
|
рака молочной железы |
||
|
||
|
|
Глава IV
ИССЛЕДОВАНИЯ РЕДКИХ ФОРМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Клинические особенности редких форм РМЖ
ВРОНЦим.Н.Н.БлохинаРАМНзапериодс1985по2005г.накоплен уникальный материал — 1033 клинических случая редких морфологических форм РМЖ.
Микроскопическая картина исследуемых редких гистологических типов карцином представлена на рис. 1–5.
Тубулярная карцинома (рис. 1). Макроскопическиопределяетсяплотный узел различных оттенков серого и желтого цветов, с тяжами в окружающие ткани, формирующими так называемую звездчатую форму образования. Опухоль плотно спаяна с окружающими тканями и, как правило, небольшогоразмера—2−3смвдиаметре.
Микроскопически картина ту- |
|
булярногоракапредставленамел- |
|
кими железами, расположенными |
|
на значительном расстоянии друг |
|
от друга в обильной строме, кото- |
|
рая богата клеточными элемента- |
|
ми. Железы в ней не ветвятся и не |
|
анастомозируются друг с другом. |
|
Эпителий желез кубический или |
Рис. 1. Тубулярная карцинома |
цилиндрический, располагается в 1 ряд. Многие клетки на апикальной поверхности имеют реснички. Миоэпителиальные клетки не определяются, базальная мембрана отсутствует или обнаруживается в виде не- большихфрагментов,чтохорошовидноприпроведенииШИК-реакции.
36Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов
рака молочной железы
Микрокальцинаты выявляются примерно в 50% случаев тубулярного рака и располагаются в просветах желез и в строме. В большинстветубулярныхкарциномвопухолевомузлеилипопериферииопределяются очаги внутрипротокового или долькового рака, как правило, микропапиллярного или криброзного строения.
Слизистая карцинома (рис. 2). Макроскопическая картина слизистой карциномы в препарате молочной железы представлена хорошоочерченнымопухолевымузлом,крепетирующимприпальпации, на разрезе, имеющем желеобразную консистенцию и тонкие
фиброзные прослойки.
Часто могут встречаться очаги кровоизлияний. Размеры узла весьма вариабельны — от 1 до 20 см и более. В гистологическом препарате при микроскопиче-
Рис. 2. Слизистый рак ском исследовании видны обширные скопления слизи с «плавающими» в ней опухолевыми клетками, которые довольно мономорфны, ядра их умеренно гиперхромны.
Лимфоидная инфильтрация, как правило, отсутствует.
Выделяют «чистую» слизистую форму рака, доля слизистого компонента в которой составляет не менее 30% площади гистологического среза, а также смешанные формы — с участками обычного протокового рака.
Папиллярный рак (рис. 3). Ма-
кроскопическая картина, если это солидное образование, представлена четко очерченным плотным узлом серого цвета, тесно спаянным с окружающими тканями.
Рис. 3. Папиллярный рак
Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов |
37 |
|
рака молочной железы |
||
|
||
|
|
Еслижеэтотакназываемыйраквкисте,тонавнутреннейповерхности еестенкиобнаруживаютсяразрастанияразличногообъемаиформы,иногда выходящие за пределы капсулы и прорастающие в окружающие ткани железы.Микроскопическисредигрубоволокнистойсоединительнойткани определяютсянеправильнойформыиразнойвеличиныжелезистыеполости, сформированные раковыми клетками. В просветы полостей выступаютистинныесосочки.Редкополостимогутбытьправильнойокруглойили овальной формы и содержать истинные сосочковые структуры, эпителий которыхнеимеетвыраженногополиморфизма.
Медуллярный рак (рис. 4). Макроскопическая картина медуллярного рака представлена четко очерченным опухолевым узлом с достаточно ровными контурами, плотно спаянным с окружающими тканями. На разрезе узел серого цвета, часто с мелкими кровоизлияниями и очажками некроза. Консистенция опухоли отдаленно
напоминает ткань мозга (старое название ее — «мозговик»).Гистологическая структура опухоли представлена обширными полями крупных полиморфных клеток с большим количеством митозов, практически без соединительно-
тканных прослоек. Отличитель- Рис. 4. Медуллярная карцинома ная особенность и постоянный
микроскопический компонент — это перифокальная лимфоцитарная инфильтрация, которая может проникать и в глубь ткани опухоли. Признаки медуллярной карциномы, отличающие ее от ИПР, следующие: ровные контуры опухолевого узла, скудные соединительнотканные прослойки, массивные поля полиморфных клеток и обильная перифокальная лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Опухоли, лишенные хотя бы одной из перечисленных черт, целесообразно относить к ИПР.
38Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов
рака молочной железы
Рак с метаплазией (рис. 5). Макроскопическая картина не отличается от ИПР — плотный узел серого цвета, с тяжами в окружающие ткани. В некоторых случаях в опухолевом узле можно увидеть кисты, заполненные роговыми массами.
а |
|
|
б |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рис. 5. Рак с метаплазией:
а — плоскоклеточной, б — хондроидной
Ведущую роль в постановке диагноза рака с признаками метаплазии играетгистологическоеисследование,прикоторомобнаруживаютсяучасткиИПРспереходомвзоныатипичногохрящаилиочагиплоскоклеточного строения,величинакоторыхможетварьироватьвширокихпределах.Они могутбытьокруженыверетеновидными,саркомоподобнымиклетками,интимно связанными с эпителиальным компонентом опухоли, который чаще представленкрупнымиполиморфнымиклеткамисобильнойцитоплазмой, крупными ядрами различной степени выраженности полиморфизма и ги- перхроматоза.Числомитозовтакжеразлично—от единичныхдо5вполе зрения.Лимфоиднаяинфильтрацияотмечаетсяв единичныхслучаях,афиброз,гиалинозинекрозыприданномвидеопухолей,какправило,невстречаются.Вредкихслучаяхвыявляютсяочагиостеоидногоидажегигантоклеточногоостеокластоподобногостроения.
Распределение редких форм РМЖ по гистологическим группам приведено на рис. 6.
Как видно из приведенных данных, бόльший процент клинических случаев составляет группа тубулярного рака (n = 362; 35%), наимень-
Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов |
39 |
|
рака молочной железы |
||
|
||
|
|
|
Метапластический |
|
Папиллярный |
13,1% |
Тубулярный |
|
||
12% |
|
35% |
Медуллярный 18,1% Слизистый
21,8%
Рис. 6. Распределение пациентов с редкими формами РМЖ по гистологическим группам
ший—группапапиллярногорака(n = 124;12%).Прочиегистологические типыкарциномдиагностировали:слизистый—в225(21,8%)случаях,ме- дуллярный—в187(18,1%)иметапластическийрак—в135(13,1%).
За 20-летний период в клиниках РОНЦ им. Н.Н. Блохина получали лечение22303больныхРМЖ.Относительноэтихданныхдоляисследуемых случаев с редкими формами РМЖ составляет 4,63% (4,36–4,92%;
р = 0,005) (рис. 7).
% |
|
|
% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
120 |
|
|
6,00 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
100 |
|
|
5,00 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4,00 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
80 |
|
|
3,00 |
|
|
|
4,63% |
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
2,00 |
|
|
|
|
|
60 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
22303 |
1,00 |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|||
40 |
0,00 |
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
20
0
Доля к общему числу больных РМЖ за период исследования 
Общая совокупность больных за 26-летний период
Рис. 7. Распространенность редких форм РМЖ
40Клинические и морфопрогностические особенности редких гистологических типов
рака молочной железы
|
|
|
|
Возрастной состав пациентов |
|
||||||
|
|
|
|
с редкими формами РМЖ |
|
||||||
|
Анализ возрастного распределения редких форм РМЖ показал |
||||||||||
следующее (рис. 8). |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
100 |
|
|
|
|
89 |
|
|
|
|
Среднее |
|
|
86 |
|
85 |
|
|
|
|
|
|
|
|
90 |
|
|
|
|
|
|
|
Медиана |
||
|
|
|
|
|
|
|
78 |
|
78 |
||
|
80 |
|
|
|
|
|
|
|
Мин. |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
70 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Макс. |
|
|
|
|
|
59,94 |
61 |
|
|
|
|
|
|
60 |
|
|
56,26 |
56 |
|
|
|
|
||
Годы |
55,04 |
54 |
|
|
49,39 |
|
51,76 |
51 |
|||
50 |
|
|
|
|
|
|
48 |
||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
30 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
20 |
24 |
|
27 |
|
27 |
|
27 |
23 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
10 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
0 |
Тубулярный |
Слизистый |
Папиллярный |
Медуллярный |
Метапластический |
|||||
Рис. 8. Анализ возрастного состава
Средний возраст больных составил 54,44 года, при этом самой молодой пациентке было 23 года (группа метапластической карциномы), а самой пожилой — 89 лет (группа папиллярного рака).
Распределение больных в зависимости от менструально-овариальной функции
Распределение больных по менструально-овариальной функции характеризует гистограмма (рис. 9).
Наибольшаязаболеваемостьнаблюдаласьвдвухкатегорияхбольных: с сохраненной функцией яичников и в менопаузе > 10 лет. В первой из этих групп превалировали медуллярная и метапластическая формы РМЖ, во второй — папиллярная и слизистая.