Способы удлинения и укорочения периода полувыведения лекарственных средств.
НЕ НАША, МБ ТУТ ЭТО КАК ТО СВЯЗАНО С БИОТРАНСФОРМАЦИЕЙ
Явление ферментативной индукции метаболизма лс. Наиболее мощные индукторы метаболизма лекарств.
Метаболизм (биотрансформация) – это ряд биохимических изменений, которым подвергаются лекарственные средства, результатом является образование полярных водорастворимых веществ, которые выводятся из организма.
В неизменном виде выделются лишь высокогидрофильные ионизированные соединения, средства для ингаляционного наркоза. Биотрансформация большинства веществ происходит в печени, где обычно создаются высокие концентрации веществ. Кроме того, может происходить биотрансформация в легких, почках, стенке кишечника, коже и т.д.
Различают
два основных вида биотрансформации: 
1) метаболическая трансформация. Превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Окисление происходит, в основном, за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450. Восстановление происходит под влиянием системы нитро- и азоредуктаз и т.п. Гидролизируют, обычно, эстерзы, карбоксилэстеразы, амидазы, фосфатазы и т.д.
Изменение фармакологической активности ЛС в результате метаболизма может проходить по следующим направлениям:
фармакологически активное вещество превращается в фармакологически неактивное (характерно для большинства ЛС);
фармакологически активное вещество на первом этапе превращается в другое фармакологически активное вещество (табл. 1.9), т.е. имеет активные метаболиты;
фармакологически неактивные вещества (пролекарства) превращаются в организме в фармакологически активные
2) конъюгация Биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений
Метаболизм и взаимодействие лекарственных средств на уровне цитохрома P450
СУБСТРАТ - метаболизируются с помощью фермента, не изменяя его активности
ИНГИБИТОР - снижают активность фермента
ИНДУКТОР - повышают активность фермента
Индукция ферментов - абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определённого химического соединения, в частности, ЛС. Сопровождается гипертрофией ЭПР. Один и тот же индуктор может повышать активность фермента у различных индивидуумов от 15 до 100 раз.
Механизм индукции:
Непосредственное воздействие молекулы-индуктора на регуляторную область гена, ответственного за синтез данного фермента . Характерен для аутоиндукции (увеличение активности фермента, метаболизирующего КБ, происходит под действием самого КБ. Носит адаптивный характер. ПРИМЕР: фитонцид чеснока – диалил сульфид, барбитураты
Стабилизация молекулы изофермента вследствие образование комплекса с некоторыми ксенобиотиками (этанол, ацетон). ПРИМЕР: индукция CYP2E1 при голодании и СД (индукторы – кетоновые тела). Взаимодействие молекулы индуктора со специфическими рецепторами – регуляторами транскрипции (CYP1A1, CYP3A4, CYP2B6)
Индукция ферментов ведёт к ускорению метаболизма соответствующих ЛС и, как правило, снижение их фармакологической активности. При отмене индуктора ферментов, метаболизирующих ЛС, дозу сочетаемого ЛС следует снижать, т.к. происходит увеличение его концентрации в плазме крови.
Ингибирование ферментов - угнетение функциональной активности ферментов метаболизма ЛС
Механизм:
Связывание с геном, регулирующим синтез определённых изоферментов цитохрома P450 ПРИМЕР: циметидин, флуоксетин, омепразол
Прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (гастоден) и угнетение взаимодействие цитохрома P450 с НАДФ-Н+ - цитохром P450-редуктазой (флавоноиды)
Метаболическая конкуренция. Некоторые препараты, обладающие высоким аффинитетом (сродством) к определённым ферментам (верапамил, нифедипин, исрадипин, хинидин), ингибируют метаболизм препаратов с более низким аффинитетом к этим ферментам.
С
нижение
активности ферментов метаболизма ЛС
под действием соответствующих ингибиторов,
ведёт к повышению концентрации в крови
ЛС – субстратов данных ферментов и
удлинению их периода полувыведения,
что является причиной развития
нежелательных лекарственных реакций
