23. Фенотипирование ферментов метаболизма лекарственных средств и его клиническое значение.

Существуют два принципиальных подхода к определению активности ферментов метаболизма лекарственных веществ: гено- и фенотипирование. Фенотипирования ферментов метаболизма лекарственных веществ заключается в оценке их активности in vivo с использованием различных маркёрных субстратов (Tong-Liu Y. et al., 2007).

На сегодняшний день в научно-исследовательской практике используются большое количество маркёрных субстратов CYP3A4, среди которых распространение получили мидазолам, эритромицин, а также лидокаин (MEGX-тест). Кроме того, было предложено оценивать активность CYP3A4 путём определения эндогенных соединений – кортизола и холестерина, а также их метаболитов в моче., ивабрадина в плазме крови.

значение: использоваться для изучения изменения активности данной системы метаболизма у пациентов с заболеваниями печени, анализа взаимосвязи активности фермента с фарма- кокинетикой его субстратов, прогнозирования нежелательных межлекарственных взаи- модействий у пациентов в условиях полипрагмазии, а также при разработке алгоритмов коррекции режимов дозирования препаратов, в метаболизме которых принимает участие CYP3A4.

24. Генетические особенности пациента, влияющие на фк и фд лекарственных средств.

В основе этих изменений лежат спонтанно возникающие мутации генов, кодирующих белки, участвующие в процессах ФК/ФД ЛС. Мутации, в случае приобретения способности передаваться по наследству от поколения к поколению, накапливаются в популяции, и такое явление называется «генетический полиморфизм», а конкретные распространяющиеся генетические изменения — «полиморфизм».

Наибольшее клиническое значение имеет генетический полиморфизм ферментов биотрансформации ЛС. Носители аллелей изомомтов цитохрома Р450 206, 2С9, 2С19, кодирующие белок со сниженной активностью, называются «медленные метаболизаторы» ЛП субстратов соответствующих изоферментов. Очевидно, что именно у этой категории больных риск возникновения НЛР вследствие и мимодействия ЛС наиболее высокий. В настоящее время разрабатываются методы генотипирования для предупреждения таких потенциально опасных взаимодействий ЛС.

25. Примеры физико-химической, фармакокинетической, фармакодинамической несовместимости лекарств.

Фармакокинетические фармакологические несовместимости могут возникать на всех этапах фармакокинетики лекарственных веществ.

1. Возникновение несовместимости лекарственных веществ на этапе всасывания. Можно привести много примеров, когда в результате взаимодействия лекарственных веществ нарушается их всасывание, а следовательно, и их терапевтическая активность. Например, изменение всасывания лекарств желудке может произойти при изменении веществ, влияющих на РН желудочного сока. Введение лекарств щелочного характера (бикарбоната натрия, окиси магния и др.) приводит к ухудшению всасывания веществ кислого характера (са-лицилатов, фурадонина, тетрациклинов и др.), так как в щелочной среде вещества кислого характера хорошо диссоциируют, а ионизированные вещества хуже всасываются, чем нейтральные молекулы. Наоборот, при введении веществ, вызывающих сдвиг РН желудочного сока в кислую сторону приводит к ухудшению всасывания в желудке веществ с основными свойствами (амидопирин, хинин, папаверин и др.). Можно привести и другие примеры несовместимости лекарств, возникающие на этапе всасывания. Например, прием слизей одновременно со многими лекарственными препаратами приводит к замедлению их всасывания.

2. Взаимодействие лекарств во время их циркуляции в крови и возможность возникновения несовместимостей. Лекарственные вещества, всосавшиеся в кровь, в значительней мере находятся там, в связи с белками крови, чаще всего с альбуминами. Сегодня уже достоверно установлено, что одни вещества способны вытеснять другие из их связи с белками и повышать концентрацию свободной фракции в крови, что может привести к усилению и укорочению их действия. Например, антикоагулянты непрямого действия вытесняют из соединения с белками крови сульфаниламиды и повышают уровень их свободной фракции, а соответственно и токсичность. При одновременном назначении антимикробных и противодиабетических сульфаниламидов антимикробные вытесняют антидиабетические из их связи с белками, что может привести к развитию гипогликемии. Одновременное назначение дигитоксина или других сердечных глокозидов с гиполипидемическим средством клофибратом приводит к вытеснению сердечных гликозидов из связи с белками, резко повышает их свободную фракцию в крови, что может вызвать токсические эффекты. Подобных примеров можно привести порядочно, но и приведенных достаточно, чтобы показать возможность возникновения несовместимости при циркуляции лекарств в крови.

3. Возможность возникновения несовместимостей при распределении лекарственных веществ в организме. Комбинированное применение лекарственных веществ может привести к изменению проницаемости различных биологических барьеров для одного вещества под влиянием другого. Например, концентрация сульфадиметоксина в крови кроликов снижается при одновременном приеме препаратов салициловой кислоты. Анализ этого эффекта показал, что салицилаты повышают проницаемость мембран для сульфадиметоксина. Имеются данные о повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера для пенициллина при одновременном введении с эуфиллином или кофеином.

4. Несовместимости, возникающие в результате изменения метаболизма одних лекарств под влиянием других. Способность лекарственных веществ к индукции ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, может в ряде случаев привести к возникновению несовместимостей. Индукция ферментов при приеме различных препаратов происходит с разной скоростью. Например, фенобарбитал вызывает индукцию ферментов после 3 - 5 дней приема, а рифамицин через 24 - 48 часов. Примером несовместимости, связанной с изменением метаболизма одних лекарств под влиянием других, может служить применение фенобарбитала с антикоагулянтами, которые через несколько дней значительно снижают свою эффективность вследствие более быстрого метаболизма в печени. Совместное применение с фенобарбиталом приводит к снижению активности таких антибиотиков, как доксициклин и гризеофульвин, а также снижается активность экстрогенных и андрогенных гормонов.

Фармакодинамические несовместимости встречаются довольно часто и в основе их могут лежать различные явления:

1. Фармакодинамические несовместимости, возникающие при применении лекарств на уровне органов, тканей, физиологических систем. Примеров подобного рода можно привести много. Например, вещества, возбуждающие центральную нервную систему, несовместимы с веществами, вызывающими ее угнетение. Так, аналептики, психостимуляторы несовместимы с наркозными, снотворными, нейролептиками, анальгетическими препаратами. Например, если запить таблетку снотворного стаканом крепкого чая или кофе, то действие снотворного может и не проявиться.

Некоторые мочегонные средства (фуросемид, дихлотиазид, циклометиазид) несовместимы с антиаритмическими средствами. Казалось бы, одни действуют на почки, другие на сердце. В чем тут связь? А связь есть. Перечисленные мочегонные приводят к усиленному выведению из организма калия, а при дефиците калия усиливается аритмия, а следовательно, уменьшается эффект антиаритмических средств.

2. Фармакодинамические несовместимости, возникающие при конкуренции лекарств за захват одних и тех же рецепторов. Примеров подобного рода можно привести много. Например, нельзя одновременно назначать вещества, возбуждающие и блокирующие те или иные рецепторы. Например, пилокарпин и атропин или адреналин и адреноблокаторы.

3. Фармакодинамические несовместимости могут возникать и при повышении чувствительности клеточных рецепторов, под влиянием лекарств, к действию тканевых медиаторов. Например, многие наркозные средства (фторотан, циклопропан) повышают чувствительность адренорецепторов сердца к действию адреналина, что может привести к развитию аритмии.

4. Многие лекарственные вещества обладают способностью оказывать органотропное действие. При комбинированном применении их главное терапевтическое действие может не меняться или несколько ослабляться, а побочное органотропное действие может усиливаться. Например, нефротоксический эффект аминогликозидных антибиотиков усиливается при комбинированном применении с бутадионом или сульфонамидами. Применение тех же аминогликозидных антибиотиков с такими мочегонными средствами, как фуросемид или этакриновая кислота приводит к усилению их ототоксического действия, в результате чего может наступать полная потеря слуха.

5. В ряде случаев возможна несовместимость между организмом человека и лекарством. Например, идиосинкразия, повышенная чувствительность к тому или иному лекарственному веществу, как правило, связанная с врожденной недостаточностью какого-либо фермента.

физико-химическая

• нерастворимость лекарственных веществ и ухудшение растворимости; (количество растворителя недостаточно для растворения выписанных лекарственных веществ.) под влиянием хлорид-иона резко ухудшается растворимость папаверина гидрохлорида, и он выпадает в осадок. Необходимо рекомендовать врачу выписать папаверина гидрохлорид отдельно

• несмешиваемость ингредиентов (как правило, жидких); При определенных условиях образуются неоднородные, расслаивающиеся смеси, например, при сочетании жирных масел, жидкого парафина, дегтя, вазелина, рыбьего жира с водными растворами, глицерином.

• коагуляция коллоидных систем и растворов ВМС;

• отсыревание и расплавление сложных порошков;

• адсорбционные явления;