непереносимости. Клинические исследования по применению новых ИТК нилотиниба и дазати-
ниба в ХФ ХМЛ в качестве терапии 1-й линии доказали их преимущество над ИМ в получении ПЦО и БМО, а при применении нилотиниба - также и по снижению риска трансформации в ФА/ БК и увеличению общей выживаемости.
По результатам исследований, при резистентности или непереносимости ИМ нилотиниб и дазатиниб имеют сопоставимые результаты эффективности терапии, однако при различных механизмах действия различаются профили безопасности этих препаратов. Поэтому факторами, определяющими выбор, являются оценка сопутствующих заболеваний и риск развития побочных эффектов. Так, диабет или перенесенный панкреатит могут быть фактором риска при назначении нилотиниба, а использование дазатиниба у больных с застойной сердечной недостаточностью, эпизодами бронхолегочных инфекций и желудочно-кишечных кровотечений в анамнезе может осложняться развитием гидроторакса и кровотечений.
Хотя аллогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток (АТСКК) является потенциально излечивающей стратегией для больных ХМЛ, благоприятные отдаленные результаты терапии ИМ и многообещающие результаты применения ИТК 2-го поколения изменили роль АТСКК в терапии ХМЛ. Кроме того, альтернативные источники стволовых кроветворных клеток, менее токсичные режимы кондиционирования расширяют возможности для АТСКК. Рекомендации по использованию АТСКК недавно были пересмотрены; показаниями к АТСКК считаются продвинутые фазы заболевания, наличие T315I-мутации, резистентность к терапии ИТК. Оптимальным следует признать проведение АТСКК в ранней фазе заболевания для больных, у которых вовремя выявлена резистентность ко всем имеющимся ИТК. В частности, подходящими кандидатами на АТСКК являются имеющие совместимого донора молодые пациенты, резистентные к ИМ и дополнительно к одному из ИТК 2-го поколения.
22.3. ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ
Лимфогранулематоз [болезнь Ходжкина, лимфома Ходжки-на (ЛХ)] - первичное опухолевое заболевание лимфатической системы, характеризующееся гранулематозными разрастаниями с наличием клеток Березовского-Штернберга.
Код по МКБ-10
С81.
Эпидемиология
Болеют лимфогранулематозом люди любого возраста. Кривая заболеваемости имеет 2 пика, 1-й из которых приходится на воз-
Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/
раст 15-40 лет, 2-й - на возраст 50 лет, совпадая с повышением частоты онкологических заболеваний в популяции.
Классификация
Согласно последней классификации ВОЗ, лимфома Ходжкина (ЛХ) представлена двумя нозологическими формами: нодуляр-ным вариантом с лимфоидным преобладанием (НЛП) и классической лимфомой Ходжкина (КЛХ). Классическая лимфома Ходжкина объединяет 4 гистологических типа:
•лимфоидное преобладание;
•нодулярный склероз;
•смешанно-клеточный вариант;
•лимфоидное истощение.
Этиология и патогенез
Этиология ЛХ неизвестна. Современные данные о патогенезе классической ЛХ позволяют предположить, что в большинстве случаев клетки БерезовскогоШтернберга - результат неконтролируемой пролиферации зрелых В-лимфоцитов герминального (зародышевого) центра фолликула лимфатического узла.
Клиническая картина
Клиническая картина при лимфогранулематозе многообразна и зависит от локализации и распространенности опухолевого процесса, наличия симптомов интоксикации. Основное проявление заболевания - увеличение лимфатических узлов, чаще периферических. Поражение медиастинальных лимфатических узлов может вызывать синдром сдавления, кашель, одышку, сопровождаться прорастанием в плевру, перикард, легкие. Поражение легочной ткани носит как очаговый, так и инфильтративный характер, иногда с распадом и формированием полостей. Значительное увеличение забрюшинных лимфатических узлов сопровождается болями в пояснице. Поражение костного мозга проявляется панцитопенией, выявляется только при трепаноби-опсии костного мозга. При генерализованных стадиях заболевания в анализах крови выявляют увеличение СОЭ, нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопению. Часто заболевание сопровождается симптомами интоксикации: волнообразной лихорадкой, проливным потом, потерей массы тела и мучительным кожным зудом.
Частота обнаружения варианта НЛП ЛХ не превышает 5% от всех случаев. Для этого заболевания характерно длительное доброкачественное течение. Болеют преимущественно мужчины старшей возрастной группы. В клинической картине превалирует бессимптомная лимфаденопатия с преимущественным поражением шейных, надключичных, подмышечных лимфатических узлов. До установления диагноза могут пройти годы. Прогноз в I и II стадиях благоприятный, общая 10летняя выживаемость превышает 80%.
Диагностика
Диагноз ЛХ устанавливают исключительно морфологически. Опухолевым субстратом лимфомы Ходжкина является гигантская многоядерная клетка Березовского-Штернберга, которая располагается среди реактивного клеточного окружения, образуя так называемую полиморфно-клеточную гранулему. Диагностически значимы также клетки Ходжкина, имеющие одно ядро. Особенность морфологической картины при лимфоме Ходжки-на - малое количество опухолевых клеток в пораженной ткани. Фон составляют неопухолевые клетки (так называемый реактивный компонент опухоли) - эозинофилы, Т- и В- лимфоциты, нейтрофилы, гистиоциты, плазматические клетки.
В сложных случаях дифференциальной диагностики с крупноклеточными лимфомами, в составе которых присутствуют многоядерные или гигантские клетки, напоминающие клетки Березовского-Штернберга, необходимо дополнительное иммуногистохимическое исследование (анапластические крупноклеточные лимфомы, диффузные В-крупноклеточные лимфомы, лимфомы полиморфноклеточного строения, как правило Т-клеточные). Наиболее постоянные маркёры клеток Березовского-Штернберга - CD15, CD30 при отсутствии CD45.
Морфологическая картина НЛП представлена своеобразным опухолевым субстратом, состоящим из атипических лимфоцитарно-гистиоцитарных (L&H) клеток типа воздушной кукурузы (popcorn cells). Диагностические клетки Штернберга-Рид и Ходжкина (кШР-Х) практически отсутствуют. Структура лимфатического узла частично или полностью замещена инфильтратом из малых лимфоцитов, при этом реактивный компонент отсутствует, не характерны некрозы и фиброз.
Стадирование
После морфологического и иммунологического подтверждения диагноза проводят стадирование (определение распространенности) опухолевого процесса в соответствии с классификацией Ann-Arbor в модификации Cotswolds, в соответствии с которыми для оценки распространенности опухоли в средостении и под диафрагмой необходимо применять КТ. При поражении печени и селезенки очаговые изменения структуры доказывают двумя методами - УЗИ и КТ.
Для установления точного диагноза и стадии заболевания необходимо придерживаться единого плана обследования:
•сбор анамнеза, полный физический осмотр больного;
•клинический и биохимический анализы крови;
•рентгенография органов грудной клетки (в прямой и боковой проекциях);
Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/
•КТ органов грудной и брюшной полости, УЗИ органов брюшной полости и всех групп периферических и висцеральных лимфатических узлов, сцинтиграфия костей;
•билатеральная трепанобиопсия подвздошной кости.
При подозрении на поражение других органов необходимо применение соответствующих методов обследования.
В последние годы этот диагностический комплекс дополнили позитронной эмиссионной томографией (ПЭТ) - современным методом метаболической визуализации. Применение ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой для определения стадии лимфом и для оценки эффективности химиотерапии имеет ряд преимуществ по сравнению с перечисленными выше диагностическими методами структурной визуализации. При ЛХ информативность ПЭТ до лечения значительно выше, чем КТ. При ЛХ доказано значительное прогностическое значение ПЭТ после 1-2 циклов полихимиотерапии для определения дальнейшей тактики лечения. Однако важно помнить, что отрицательные результаты ПЭТ не исключают резидуальной болезни, а положительные не всегда указывают на активное заболевание. ПЭТ-исследование следует проводить через 3-4 нед после полихимиотерапии и через 3 мес после окончания лучевой терапии.
Классификация
Клиническая классификация ЛХ была принята на международном симпозиуме в 1965 г. в Ray, а затем изменена и дополнена в 1971 г. в Ann-Arbor (Carbone).
В соответствии с международной клинической классификацией выделяют 4 стадии лимфогранулематоза.
•Стадия I - поражение одной лимфатической зоны или локализованное вовлечение одного экстралимфатического органа или ткани в пределах одного сегмента.
•Стадия II - поражение двух и более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы либо локализованное вовлечение одного экстралимфатического органа или ткани и их регионарных лимфатических узлов с (или без) поражением других лимфатических областей по ту же сторону диафрагмы (II Е).
•Стадия III - поражение лимфатических узлов или структур по обе стороны диафрагмы, которое может сочетаться с локализованным вовлечением одного экстралимфатического органа (III E) или с поражением селезенки (III S):
- вовлечение селезеночных, воротных, или портальных, лимфатических узлов или без него;
III-2 - вовлечение парааортальных, подвздошных и ме-зентериальных лимфатических узлов.
• Стадия IV - диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов с вовлечением лимфатических узлов или без него либо локализованное поражение экстралимфатического органа с вовлечением отдаленных лимфатических узлов. Поражение печени и костного мозга - всегда IV стадия.
Для определения массивных поражений лимфатических узлов введен медиастинально-торакальный индекс - отношение макси-
мальной ширины тени средостения к диаметру грудной клетки в самом широком ее месте. Массивными принято считать медиасти-нальные лимфатические узлы при медиастинально-торакальном индексе >1:3 или любые другие опухолевые массы диаметром >10 см.
Отдельно обозначают симптомы интоксикации (символ «В»): ночной профузный пот, температура тела >38 °С не менее 3 дней подряд без признаков воспалительного процесса, снижение массы тела на 10% за последние 6 мес.
Анализ отдаленных результатов радикальной лучевой терапии и комбинированного химиолучевого лечения 1970-80-х годов показал, что для всех больных лимфогранулематозом, кроме стадии заболевания и симптомов интоксикации, прогностически значимы следующие факторы:
•массивное поражение средостения (расширение тени средостения на рентгенограммах увеличенными лимфатическими узлами >1/3 диаметра грудной клетки в самом широком ее месте - медиастинально-торакальный индекс >1:3);
•экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаемой символом «Е»;
•поражение трех областей лимфатических узлов или более;
•увеличение СОЭ >30 мм/ч при наличии симптомов интоксикации (стадия B) и СОЭ >50 мм/ч при их отсутствии (стадия А).
Лечение
В настоящее время комбинированное химиолучевое лечение - основной метод терапии всех стадий у первичных больных ЛХ.
Выбор интенсивности лечения проводят в зависимости от объема опухолевой массы, стадии заболевания, наличия симптомов интоксикации и факторов риска. Пациентов делят на 3 прогностические группы (с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом).
Группа больных благоприятного прогноза немногочисленна и требует минимального химиотерапевтического воздействия. Для этой группы показано преимущество комбинированного химиолучевого лечения, схема ABVD признана приоритетной для лечения первичных больных. Программа лечения включает 2-4
Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/
цикла полихимиотерапии по схеме ABVD + облучение зон исходного поражения в СОД 30-36 Гр.
Для больных группы промежуточного прогноза рекомендуемый объем лечения составляет 4-6 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD и облучение зон исходного поражения в СОД, не превышающей 36 Гр.
Для пациентов из группы неблагоприятного прогноза терапией выбора ранее являлась программа BEACOPP esc. Лучевую терапию в этой программе проводят на зоны остаточных опухолевых масс и/или исходно больших массивов в СОД 3036 Гр. В настоящее время для лечения этой группы больных начали применять 14-дневный BEACOPP, в нем используют базовые дозы препаратов, но цикл возобновляют на 15-й день. Лечение проводят при обязательной плановой поддержке ГКСФ.
Несмотря на большие достижения в лечении ЛХ и потенциальную курабельность этого заболевания, примерно у 10-20% пациентов на поздних стадиях заболевания не удается достичь ремиссии при проведении стандартной терапии и примерно у такого же количества больных после достижения ремиссии развиваются рецидивы.
При лечении поздних рецидивов лимфомы Ходжкина, особенно при продолжительной полной ремиссии, возможно достижение 2-й ремиссии при помощи курсов химиотерапии 1-й линии, на фоне которых была достигнута первая ремиссия. При лечении первично-резистентных форм, ранних рецидивов и нередко поздних рецидивов лимфомы Ходжкина применяются интенсивные курсы полихимиотерапии 2-й линии (DHAP, Dexa-BEAM, mini-BEAM, ASHAP, ICE, IGEV), что позволяет получить ремиссию лишь у 40-50% пациентов, с 3-летней безрецидивной выживаемостью - менее чем у 40%. Улучшить результаты лечения у пациентов с резистентным или рецидивирующим течением заболевания позволяет высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических клеток крови. Таким образом, в настоящее время основным методом лечения первичных больных ЛХ стало комбинированное химиолучевое лечение при любой распространенности опухолевого процесса. При использовании современных программ терапии общая 5-летняя выживаемость достигает 80-90%. Терапевтические подходы при НЛП разработаны недостаточно хорошо и в настоящее время пересматриваются. В большинстве случаев применяют программы ПХТ, принятые для больных кЛХ. Перспективным направлением как при рецидивах, так и для первичных больных с НЛП является применение антиCD20-антител (Ритуксимаб) в сочетании с ПХТ. Однако относительно доброкачественное течение НЛП, позднее рецидивирование, преимущественно ранние стадии заболевания, длительная выживаемость могут диктовать меньший объем терапии.
22.4. МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ
Миеломная болезнь (МБ) [множественная миелома (ММ), болезнь РустицкогоКалера] - В-зрелоклеточное лимфопроли-феративное заболевание, морфологическим субстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональ-ный иммуноглобулин - парапротеин (ПП).
Код по МКБ-10
C90.0.
Эпидемиология
Частота составляет 1% всех типов злокачественных новообразований; это второе по частоте заболевание среди гемобластозов. Заболеваемость МБ составляет 6-7 человек на 100 000 населения в год. Пик заболеваемости - 60-70 лет, менее 3% больных моложе 40 лет.
Этиология и патогенез
Этиология ММ изучена мало. Вероятно, предшественники миеломных клеток происходят из герминальных центров лимфатических узлов, мигрируя через кровь в костный мозг. Опухолевая пролиферация при ММ - следствие клональной экспансии постгерминальных В-клеток, которые имеют инвариабельный тип гипермутации генов иммуноглобулина. Данным клеткам из-за способности связываться с антигенами удалось избежать природного отбора в герминальных центрах и запрограммированной клеточной смерти. Микроокружение играет решающую роль в процессах опухолевой адгезии и неоангиогенеза, нарушении баланса между остеобластами и остеокластами, а также в пара-кринной стимуляции опухолевого роста путем продукции разнообразных цитокинов.
Классификация
Множественную миелому относят к парапротеинемическим гемобластозам. Данная группа заболеваний также включает моно-клональную гаммапатию невыясненного значения (МГНЗ), соли-тарную плазмацитому (СП), болезнь Вальденстрема (БВ), болезнь тяжелых цепей (БТЦ), острый плазмобластный лейкоз (ОПлБлЛ).
Согласно иммунохимической классификации, выделяют 5 основных форм ММ: G, А, D, E и Бенс-Джонса; к редким формам относят несекретирующую (НСМ) и М- миелому.
Клиническая картина
Развернутой клинической картине множественной миеломы обычно предшествует бессимптомный период различной длительности.
Для ММ характерно следующее.
• Остеодеструкции и оссалгический синдром. Вырабатываемые растущей опухолью факторы активации остеокластов приводят к избыточному
Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/
остеокластогенезу, резорбции костной ткани. Массивный остеодеструктивный процесс приводит к истощению депо кальция и фосфора в костях, повышению в крови уровня кальция, фосфора, щелочной фосфатазы и кальцитонина. Рентгенологические признаки поражение костной ткани - генерализованный остеопороз, очаги остеодеструкции, патологические переломы.
• Миеломная нефропатия (МН) и почечная недостаточностьдиагностируются в дебюте заболевания у 30-
40% больных ММ, у 20% больных развиваются в процессе лечения. Причины развития миеломной нефропатии - восходящий нефросклероз, обусловленный реабсорбционной нагрузкой на проксимальные отделы канальцев большими количествами легких цепей иммуноглобулинов; другие причины развития МН - гиперкальциемия, гиперурикемия, дегидратация, инфекции, применение НПВС. У 1/3 больных азотемия - причина смерти.
•Гиперкальциемия - результат костных деструкций и фактор, усугубляющий почечную недостаточность. К клиническим признакам гиперкальциемии относятся тошнота, рвота, жажда, слабость, запоры, полиурия, изменение психического статуса.
•Синдром гипервязкости обусловлен высоким содержанием в сыворотке парапротеинов; наиболее часто встречается при миеломах G и А. Манифестирует кровоточивостью, нарушением зрения и сознания (сопор, кома), сердечной недостаточностью. Обычно диагностируют синдром при уровне парапротеина >40 г/л.
•Анемия - один из самых частых клинических признаков ММ. Обусловлена влиянием ряда факторов: плазмоклеточной инфильтрацией костного мозга, почечной недостаточностью, снижением уровня эритропоэтина.
•Иммунодефицит и предрасположенность больных к
инфекциямобусловлены сниженной продукцией нормальных иммуноглобулинов, нарушением антителообразования, функциональной дефектностью гранулоцитов.
Диагностика
Для установления диагноза «множественная миелома» необходимо морфологическое подтверждение плазмоклеточной природы опухоли, а также выявление продукта синтеза опухолевых клеток - парапротеина. Обнаружение лишь монокло-нальной гаммапатии без морфологического субстрата болезни не служит доказательством наличия парапротеинемического гемобластоза.
Клинико-анатомическая классификация, основанная на данных рентгенологического исследования, МРТ и КТ скелета, позволяет выделить следующие формы множественной миеломы:
• диффузно-очаговую;
•диффузную;
•множественно-очаговую;
•склерозирующую (менее 1% всех случаев);
•преимущественно висцеральную (менее 0,5% всех наблюдений).
Для выявления моноклональных иммуноглобулинов (ИГ) в сыворотке крови и моче используют иммунохимические методы - электрофорез и иммунофиксацию. Структурно гомогенные
моноклональные ИГ образуют на электрофореграмме узкую, четко очерченную полосу - М-градиент. Иммунофиксация, позволяющая идентифицировать белки на электрофореграмме, является золотым стандартом по выявлению моноклонального белка и с успехом применяется для выявления скрытых М- градиентов и распознавания ложных парапротеинов при невысоком уровне и множественной секреции. На этапе скрининга проводят электро-форетическое исследование сыворотки крови и мочи, и в типичных случаях - при высоком уровне секреции - этого исследования оказывается достаточно для диагностики. В диагностически неясных случаях необходимо проведение иммунофиксации и имму-ноэлектрофореза. При подозрении на моноклональную секрецию и особенно в случае неясной протеинурии обязательным является исследование концентрированной мочи; для определения класса и типа секретируемых тяжелых и легких цепей выполняется им-мунофиксация. В последние годы в клиническую практике стали использовать метод количественного определения свободных легких цепей (СЛЦ) в сыворотке (Freelight), что позволило значительно повысить чувствительность при низком уровне секреции белка Бенс-Джонса. С помощью данного метода измеряется концентрация сывороточных свободных κ- и λ-цепей и определяется их соотношение.
Основные (большие) диагностические критерии ММ:
•наличие плазмоцитомы, доказанной биопсией;
•30% плазматических клеток в костном мозге;
•сывороточный ПП >35 г/л (для IgG) или >20 г/л (для IgA) и/или протеинурия БенсДжонса >1 г в сутки.
Малые диагностические критерии ММ:
•количество плазматических клеток в костном мозге от 10 до
30%;
•литические костные очаги;
•сывороточный ПП <35г/л (для IgG) или <20г/л (для IgA) и/ или протеинурия БенсДжонса <1 г в сутки;
Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/
• снижение количества нормальных сывороточных иммуноглобулинов.
В 2003 г. были опубликованы рекомендации Международной рабочей группы по изучению миеломы по диагностике, стади-рованию и прогностическим факторам. Согласно этим рекомендациям, для ММ обязательно наличие трех диагностических критериев:
•количество плазматических клеток в костном мозге >10% и/или доказанная по данным биопсии плазмоцитома;
•моноклональный белок в плазме крови и в моче;
•вызванная множественной миеломой дисфункция органов (1 или более из следующих признаков), обозначается мнемонической аббревиатурой CRAB:
C - повышение уровня кальция в сыворотке крови (>3 ммоль/л или верхняя граница нормы);
R - почечная недостаточность (креатинин в сыворотке крови >20 мг/л);
A - анемия (гемоглобин <100 г/л или на 20 г ниже нормального);
B - литические очаги в костях или остеопороз.
Стадирование и факторы прогноза
Система стадирования Durie-Salmon (по Durie-Salmon, 1975) основывалась на факторах, коррелирующих с опухолевой массой:
•Стадия I: Hb >100 г/л, кальций - норма, нет литических очагов в костях, ПП <30 г/л, белок Бенс-Джонса <4 г в сутки;
•Стадия I: показатели, средние между таковыми для стадий
I и III;
• Стадия III: Hb <100 г/л, кальций >120 мг/л, массивные костные деструкции, сывороточный ПП для IgG >70 г/л, для IgA >50 г/л, белок Бенс-Джонса >4 г в сутки. Модифицированная система стадирования ММ Durie-Salmon PLUS (2008) учитывает распространенность остеодеструктивного процесса по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) и/или ПЭТ (табл. 22).
МРТ позволяет детально определять характер поражения костных структур (локализованный, диффузный, смешанный), размеры и степень распространения мягкотканных образований, выявлять субклинические костные очаги, определять степень компрессии спинного мозга и нервных окончаний. МРТ позвоночника и таза необходимо выполнять при подозрении на несекретирующую миелому, солитарную плазмацитому, при проведении дифференциальной диагностике с тлеющей миеломой.
Таблица 22-1. Система стадирования ММ по Durie-Salmon PLUS (2008)