5 курс / Онкология / Онкология книга

Клиническая картина при различных формах острых лейкозов схожа, в основном ее проявления связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками, инфильтрацией ими различных органов. Дебют острого лейкоза может быть острым с высокой лихорадкой, резкой слабостью, интоксикацией, кровоточивостью, присоединением тяжелых инфекций. Часто диагноз устанавливают случайно, пожилых пациентов нередко госпитализируют в связи с возникновением или усугублением стенокардии, нарушений ритма сердца на фоне дебюта острого лейкоза. В клинической картине обнаруживается лимфаденопа-тия, гепатоспленомегалия, гиперплазия десен, геморрагический синдром различной степени тяжести, оссалгии и артралгии, возможны неврологическая и менингеальная симптоматика, лей-козная инфильтрация периферических нервов с разнообразными двигательными и чувствительными нарушениями. При глубокой гранулоцитопении возникают язвенно-некротические поражения слизистой оболочки полости рта, пищевода, кишечника, признаки общей интоксикации. К экстрамедуллярным поражениям при острых лейкозах относят поражения сетчатки, яичек, яичников, кожи (лейкемиды), мягких тканей (миелоидная или гранулоци-тарная саркома), легких, сердечной мышцы.

В анализах крови изменения варьируют от трехростковой ци-топении до форм с гиперлейкоцитозом и тотальной бластемией.

Характеристика отдельных вариантов острых миелоидных лейкозов

Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) - группа острых лейкозов, возникших из клетки-предшественницы миелопоэза, различающихся между собой определенными морфологическими, иммунофенотипическими (ИФТ) и цитогенетическими характеристиками. Около 10% ОМЛ имеют эритроидную или мегакариоцитарную направленность, поэтому более правильный термин - «острые нелимфобластные лейкозы» (ОНЛЛ).

Клиническая картина не имеет специфических для разных вариантов ОНЛЛ проявлений. В зависимости от степени дифференцировки (зрелости) лейкемических клеток (миелобластов) выделяют следующие варианты острого миелобластного лейкоза.

• Острый миелобластный недифференцированный лейкоз (М0 по

FAB).Составляет 5% всех ОНЛЛ. Цитохимиче-ски клетки нельзя отнести к какомулибо подтипу, диагноз устанавливают лишь при ИФТ. Для этого варианта лейкоза не найдены характерные хромосомные аберрации. Прогноз при стандартном лечении неблагоприятный.

• Острый миелобластный лейкоз без признаков созревания клеток (М1 по

FAB). Составляет 15% всех ОНЛЛ. При этом варианте определяют минимальную степень миелоидной дифференцировки. При данном варианте несколько чаще, чем при других ОНЛЛ, диагностируют инверсию

3-й хромосомы (inv 3), что ассоциируется с тромбоцитозом в дебюте болезни.

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

• Острый миелобластный лейкоз с признаками созревания (М2 по

FAB).Составляет около 25% всех ОНЛЛ. При М2-варианте ОМЛ с t(8;21) у 25% больных обнаруживают спленомегалию и гранулоцитарную саркому. Клетки М2варианта с t(8;21) очень чувствительны к воздействиям высоких доз цитарабина, поэтому при использовании в программах лечения данного варианта ОМЛ цитарабина в дозах, превышающих 1 г/м2, вероятность безрецидивной выживаемости больных возрастает до 70%.

•Острый промиелоцитарный лейкоз (М3 по FAB). Четко очерченная нозологическая форма с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, ДВС-синдром, лейкопения и молодой возраст больных), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинической симптоматике. На долю ОПЛ приходится 10% всех миелоидных лейкозов. В 1977 г. J.D. Rowley и соавт. было доказано, что практически во всех случаях ОПЛ присутствует t(15;17).

•Острый миеломонобластный лейкоз [(ОММЛ), М4 по FAB]. Диагностируют у

25-30% больных с ОНЛЛ. Нередки гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, гиперплазия десен, инфильтрация кожи, часты поражение ЦНС, ДВС-синдром. Наиболее часты цитогенетические аномалии t(9;11), три-сомия 4-й хромосомы, t(1;7), транслокации, связанные с 11q23. Выделенный в рамках данной формы миеломоно-бластный лейкоз с эозинофилией и inv16 (М4эо) составляет 5% всех ОНЛЛ и характеризуется наличием в пунктате костного мозга >5% аномальных эозинофилов с ядром мо-ноцитоидного вида и обилием крупных эозинофильных и базофильных гранул в цитоплазме.

•Острый монобластный лейкоз (М5 по FAB). Составляет 10% всех миелоидных лейкозов. Характерны лейкоцитоз, экстрамедуллярные поражения (инфильтрация десен, кожи, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, вовлечение ЦНС), ДВСсиндром, прогрессирующий на фоне химиотерапии. Прогноз при данном варианте заболевания неблагоприятный.

•Острый эритробластный лейкоз (М6 по FAB). Диагностируют менее чем в 5%

случаев миелоидных лейкозов у взрослых. На его долю приходится 10-20% вторичных лейкозов. Не характерны экстрамедуллярные поражения. Свойственный М6-варианту ОМЛ неблагоприятный прогноз связан, вероятно, со значительным числом пожилых пациентов, плохо переносящих стандартные программы лечения, а также с тем, что большой процент среди М6 приходится на вторичные лейкозы.

•Острый мегакариобластный лейкоз (М7 по FAB).

Встречается в 1-3% всех случаев ОМЛ, чаще у детей 1-го года жизни. Для этой формы характерен миелофи-броз и остеосклероз. Диагноз устанавливается только при ИФТ. В периферической крови чаще всего панцитопения, у 30% пациентов сохранен тромбоцитарный росток. Из ци-тогенетических аномалий встречаются

трисомия 8-й, 10-й, 21-й хромосом, t(1;4), t(3;3), патология 5-й и 7-й хромосом. Прогноз при М7 крайне неблагоприятный.

Острый лимфобластный лейкоз

Самая распространенная опухоль кроветворной ткани у детей. При формах с гиперлейкоцитозом, которые не сопровождаются, в отличие от ОМЛ, церебральной и легочной недостаточностью, выявляется значительная лимфаденопатия и гепатоспленомега-лия. Характерны высокий уровень ЛДГ, гиперурикемия, гипер-фосфатемия, гиперкальциемия, часта нейролейкемия.

Диагностика

Диагностика острых лейкозов базируется на оценке морфологических особенностей клеток костного мозга и периферической крови (обнаружение бластных клеток). Для установления варианта острого лейкоза и определения прогностических групп выполняются цитохимическое исследование, ИФТ, цитогенетическое и молекулярно-биологическое исследования.

ИФТ острых лейкозов позволяет определять линейную принадлежность бластных клеток и этап дифференцировки. Обнаружение на клетке одномоментной экспрессии антигенов, в норме вместе не встречающихся, указывает на ее аберрантный (лейкемический) иммунофенотип. Выделение при ИФТ по меньшей мере 6 подтипов ОЛЛ привело к разработке дифференцированных программ лечения ОЛЛ и позволило добиться значительных успехов в лечении. К антигенам, определяемым на клетках лим-фоидной принадлежности, относят CD1-5, CD7-10, CD19-20, CD22, CD23, CD56, CD57, CD79а;; миелоидной - CD11, CD13, CD14, CD15, CD33, CD36, CD41, CD42, CD65, HLA-DR; антигеном ранних клеток-предшественниц считают CD34.

Цитогенетическая характеристика острых лейкозов

Практически у 90% больных острыми лейкозами находят цитогенетические аномалии (транслокации, делеции, инверсии, ги-перплоидию, исчезновение одной из пары хромосом и т.д.), что позволило классифицировать острые лейкозы и выделить их отдельные формы. Определение цитогенетических маркёров заболевания принципиально важно как для терапии, так и для прогноза течения острого лейкоза.

Целый ряд транслокаций при ОМЛ [t(8;21), t(15;17), inv16] составляют группы благоприятного прогноза, для которых соз-

даны программы дифференцированного лечения, позволяющие достигать длительной безрецидивной выживаемости. При ОЛЛ к неблагоприятным в прогностическом отношении аномалиям ка-риотипа относятся t(9;22), t(4;11).

Дифференциальная диагностика

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

Проведение дифференциальной диагностики необходимо при метастазировании в костный мозг лимфосарком, некоторых солидных опухолей. В любом случае диагноз устанавливают только на основании комплексного анализа (морфология, цитохимия, ИФТ, цитогенетика) бластных клеток.

Лечение

Основная цель лечения острых лейкозов - эрадикация лейкемического клона и восстановление нормального кроветворения. Основополагающие принципы химиотерапии (ХТ) острых лейкозов:

•принцип дозоинтенсивности, т.е. использование адекватных доз цитостатических препаратов в сочетании с четким соблюдением временных межкурсовых интервалов;

•использование сочетания цитостатических средств с целью получения наилучшего эффекта;

•принцип этапности терапии. Основные этапы терапии острых лейкозов:

•индукция ремиссии;

•консолидация;

•поддерживающая терапия;

•профилактика нейролейкемии (для некоторых вариантов ОЛ).

Цель индукции ремиссии (период начального лечения) - максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии. В настоящее время консолидация - наиболее агрессивный этап лечения острых лейкозов, задачей которого является полная эрадикация лейкемического клона. Длительность и интенсивность поддерживающей терапии при разных вариантах ОЛ варьирует, но принцип ее одинаков для всех видов ОЛ - продолжение цитостатического воздействия на возможно остающийся опухолевый клон. Профилактика нейролейкемии - принципиальный этап в лечении лимфобластных, миеломоно- и монобластных вариантов ОЛ, промиелоцитарного ОЛ, для форм ОЛ, протекающих c гиперлейкоцитозом и большой средостенной опухолью в дебюте заболевания. Профилактику нейролейкемии распределяют на все периоды программного лечения: индукцию ремиссии, консолидацию и поддерживающее лечение.

Методы нейропрофилактики и терапии нейролейкемии:

•интратекальное введение химиопрепаратов;

•лучевая терапия;

•системное использование высоких доз метотрексата и цита-рабина.

Основной метод нейропрофилактики - интратекальное введение трех препаратов (метотрексата, цитарабина, дексаметазона). Лечение нейролейкемии осуществляют по общим законам как для ОЛЛ, так и для ОНЛЛ. На 1-м этапе - спинномозговые пункции 1 раз в 2-3 дня до нормализации показателей цереброспинальной жидкости и получения как минимум трех нормальных люмбаль-ных пунктатов. Затем пункции в течение 3 мес проводятся с частотой 1 раз в 2 нед. При специфическом поражении оболочек и/или вещества головного мозга интратекальное введение препаратов дополняют в ряде случаев краниоспинальным облучением в дозе 18-24 Гр. Альтернативная схема профилактики нейролейкемии - системное введение цитарабина в высоких дозах

(1-3 г/м2).

Общепризнанной программой полихимиотерапии при острых нелимфобластных лейкозах является сочетание цитарабина и да-унорубицина по схеме «7 + 3» (ежедневное в течение 7 дней введение цитарабина по 100 мг/м2 2 раза в сутки и даунорубицина по 45 мг/м2 в течение первых трех дней). Большинство авторов для консолидации и поддерживающей терапии используют те же курсы, что и для индукционной терапии. Однако применение курса «НАМ» (высокие дозы цитарабина и митоксантрон) в качестве консолидации позволяет значительно улучшить результаты лечения. При этом «НАМ» (цитарабин 3000 мг/м2 каждые 12 ч

впервые 1-3 дня курса, митоксантрон 10 мг/м2 в 3-5-й дни курса) используют как 2-ю индукцию, если ремиссия не была достигнута после 1-го курса индукции по программе «7 + 3». После курса «НАМ» выполняют консолидацию высокодозным цитарабином (цитарабин 3000 мг/м2 каждые 12 ч в 1-й, 3-й, 5-й дни курса). Терапия ОЛ, протекающих с гиперлейкоцитозом, проводится по программам, предусмотренным для конкретного варианта лейкоза, в соответствии с возрастом больного и иммунофеноти-пом/генотипом опухолевых клеток. Обязательно применение ал-лопуринола, гидратации. Циторедуктивную предфазу проводят в зависимости от конкретного варианта ОЛ. При лейкоцитозе выше (70-100)х109/л до подтверждения варианта ОЛ рекомендован ги-дроксикарбамид в дозе 100 мг/кг

всутки. При появлении на фоне гиперлейкоцитоза синдрома лейкостазов

(нарушение сознания, одышка, поражение легких, ОПН) наряду с приемом гидрокси-карбамида и гидратацией используют лейкаферез. ХТ начинают не откладывая, если после лейкафереза лейкоцитоз уменьшился и улучшилась клиническая симптоматика. Параллельно с проведением полихимиотерапии рекомендованы плазмаферезы, особенно при развитии синдрома лизиса опухоли.

Основополагающее правило при лечении ОПЛ состоит в сочетанном применении полного изомера трансретиноевой кислоты (ATRA) - весаноида* - и антрациклиновых антибиотиков с ци-тарабином или без него. ATRA назначают всегда при малейшем клиническом подозрении на ОПЛ (морфология бластных клеток, геморрагический синдром, низкие показатели протромбина и фи-

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

бриногена). Индукция ремиссии требует массивной заместительной гемотрансфузионной терапии (тромбоцитные концентраты, свежезамороженная плазма). Всем больным ОПЛ может быть рекомендована программа AIDA. Включение цитарабина в схему лечения ОПЛ может быть показано для больных с исходным лейкоцитозом >10 x 109/л. Всем больным независимо от исходного лейкоцитоза курс ХТ должен быть начат не позднее 3-го дня от начала приема ATRA. Больным с числом лейкоцитов >10 χ 109/л курс химиотерапии с цитостатическими препаратами начинают одномоментно с назначением ATRA. При исходном гиперлейкоцитозе (особенно если число лейкоцитов >50 χ 109/л) на фоне проведения полихимиотерапии целесообразно выполнение плазмообмена, позволяющего профилактировать синдром лизиса опухоли и корригировать коагуляционные расстройства. При малейшем подозрении на развитие ретиноидного синдрома (одышка, фебрильная лихорадка, отечный синдром, почечно-печеночная недостаточность) назначают дексаметазон 10 мг/м2 2 раза в сутки в течение 3 дней, при этом отмены ATRA обычно не требуется. Однозначных рекомендаций по выполнению аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых кроветворных клеток (ГСКК) больным ОНЛЛ нет. Ее можно рассматривать в качестве высокодозной альтернативы для больных в 1-й ремиссии. На основании анализа результатов применения аллогенной трансплантации ГСКК даны четкие рекомендации по целесообразности ее выполнения больным в 1-й ремиссии.

Единого мнения о терапии рецидивов и резистентных форм ОНЛЛ не выработано. Большинство программ ХТ основаны на использовании цитарабина в дозах, превышающих стандартные (500-3000 мг/м2), в сочетании с антрациклинами (митоксантрон 10-12 мг/м2 в сутки 3 дня; идарубицин 12 мг/м2 в сутки 3 дня). Всех больных с достигнутой 2-й полной ремиссией следует рассматривать как потенциальных кандидатов на выполнение трансплантации аллогенных ГСКК. Для лечения рецидива ОНЛЛ, развившегося после аллогенной трансплантации ГСКК, применяют переливание лимфоцитов донора с целью индукции эффекта «ттрансплантат против лейкоза».

Лечение острого лимфобластного лейкоза

Общие принципы терапии ОЛЛ:

•использование сочетания 5 или более цитостатических средств;

•профилактика нейролейкемии;

•высокодозная консолидация;

•длительная поддерживающая терапия.

Факторы, определяющие принадлежность больного к группе высокого риска:

• лейкоцитоз в дебюте заболевания для В-клеточного ОЛЛ >30х109/л;

•лейкоцитоз в дебюте заболевания для Т-клеточного ОЛЛ >100х109/л;

•достижение ремиссии более чем за 4 нед;

•иммунофенотип - ранний пре-В- и ранний Т-вариант;

•цитогенетические/молекулярные маркёры - t(9;22), или транскрипт bcr/abl; t(4;11), или транскрипт MLL-AF4; множественные хромосомные аберрации.

В большинстве клиник при лечении ОЛЛ за основу принимается немецкий протокол. После 7-дневной предфазы преднизолоном в дозе 60мг/м2 следует 8- недельная двухфазная индукция, включающая несколько цитостатических препаратов (винкри-стин, рубомицин, аспарагиназу, глюкокортикоидные гормоны, циклофосфамид, меркаптопурин, цитарабин). Курсы консолидации проводят в соответствии с факторами риска, для ряда больных предусмотрена высокодозная консолидация по программе RACOP. Реиндукционная терапия продолжительностью 6 нед включает ХТ-препараты, использующиеся в курсе индукции. Поддерживающая терапия проводится в течение 2 лет, включает

ротирующие курсы RACOP, COMP, COAP.

Долгосрочные результаты лечения Ph-позитивных ОЛЛ остаются крайне неудовлетворительными. Добавление гливека* значительно улучшило результаты лечения, и в настоящее время комбинированную (полихимиотерапия + гливек*) терапию следует рассматривать как этап подготовки к аллогенной (родственной и неродственной) трансплантации ГСК.

22.2. ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - форма лейкоза, которая характеризуется усиленным и нерегулируемым ростом преимущественно миелоидных клеток в костном мозге с их накоплением в крови и ассоциированная с характерной хромосомной транслокацией (филадельфийской хромосомой).

Код по МКБ-10

С92.1

Эпидемиология

Вструктуре заболеваемости гемобластозами у взрослых ХМЛ занимает 5-е место. Заболеваемость ХМЛ - 1-1,5 случая на 100 000 населения в год. ХМЛ одинаково часто диагностируют среди мужчин и женщин, обычно болеют люди в возрасте

30-50 лет.

Втечении ХМЛ выделяют 3 основные фазы (деление на фазы ХМЛ несколько условно):

•хроническую (ХФ);

•фазу акселерации (ФА);

Бластный криз (БК)- истинно терминальная стадия заболевания; ее средняя продолжительность 3-6 мес. В фазе бластного

криза состояние больных резко ухудшается, возникают интоксикация, лихорадка, оссалгии, повторные инфекции, инфаркты селезенки. В анализе крови - высокое содержание бластных клеток, анемия, глубокая тромбоцитопения с геморрагическим синдромом. Выявляют гепатоспленомегалию, периспленит, экстрамедуллярные очаги кроветворения (миелосаркому).

Диагностика Лабораторные исследования

Морфологическое исследование крови и пунктата костного мозга - обязательный метод уточнения диагноза, фазы болезни и группы риска. Выявление сочетанной пролиферации грануло-цитарного и мегакариоцитарного ростков, увеличение фиброза в трепанобиоптате костного мозга - факторы неблагоприятного прогноза. Для установления варианта бластного криза ХМЛ необходимо выполнение цитохимического исследования и ИФТ бластных клеток. Учитывая трудности дифференциальной диагностики с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (ХМПЗ), лейкемоидными реакциями, диагноз ХМЛ может быть верифицирован только при обнаружении Ph-хромосомы или BCR-ABL- транскрипта.

Для обнаружения Ph'-хромосомы используют стандартное ци-тогенетическое исследование и флюоресцентную in situ гибридизацию (FISH). Высокая чувствительность и специфичность FISH делают этот метод приемлемым и для установления диагноза и мониторинга минимальной остаточной болезни. Основным методом диагностики и мониторинга терапии ХМЛ является количественное определение химерного онкогена BCR-ABL методом ПЦР в реальном времени (real-time ПЦР). Результат real-time ПЦР выражают по отношению к уровню экспрессии контрольного (housekeeping) гена в форме соотношения BCR-ABL/контрольный ген. В качестве контрольного наиболее часто используют гены ABL, BCR, B2M. Для прогнозирования рецидива при мониторинге минимальной остаточной болезни важна динамика изменения уровня транскрипта. Принимая во внимание вариабельность результатов исследований, выполненных в разных лабораториях, с целью стандартизации молекулярных исследований за основу был принят опыт исследования IRIS. За 100% было принято считать средние данные молекулярной оценки у нелеченых больных в исследовании IRIS, а большой молекулярный ответ (БМО) - как 1000-кратную редукцию по сравнению с данными базового значения, т.е. снижение на три десятичных логарифма или соотношение BCR-ABL/ABL, равное 0,1%. Таким образом, основной целью терапии ХМЛ является достижение большого молекулярного ответа, определяемого как тысячекратное снижение уровня BCR-

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

ABL-транскрипта от стартового значения или менее 0,1% по международной шкале.

Лечение

Ранее подходы к терапии больных ХМЛ были преимущественно паллиативными, так как применение с циторедуктивной целью бу-сульфана или гидроксимочевины позволяло достигать только временного гематологического ответа у 50-75% взрослых больных. При использовании интерферона-альфа (с/без добавления цито-зара) полного цитогенетического ответа (ПЦО) удавалось достичь не более чем у 10% пациентов. Большей эффективности лечения удалось добиться с появлением препаратов семейства ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL, первым представителем которых был иматиниба мезилат (гливек*), на протяжении последнего десятилетия являющийся стандартом лечения ХМЛ. Максимальная эффективность препарата показана при его использовании в ранней хронической фазе ХМЛ с возможностью достижения ПЦО и БМО. Полный гематологический ответ (ПГО) развивается у большинства больных через несколько недель приема иматиниба (ИМ), большой цитогенетический ответ (БЦО) - после 3 мес, ПЦО - после 6-9 мес, БМО - после 12-24 мес приема препарата. Доказана не только прогностическая значимость БМО и полного молекулярного ответа (ПМО), фактором благоприятного прогноза считают раннее достижение молекулярной ремиссии: согласно рекомендациям European LeukemiaNet (ELN), достижение БМО к 18-му месяцу считается оптимальным ответом на терапию ингибиторами тирозинкиназ (ИТК1). По данным целого ряда исследователей, аккуратность приема предписанной дозы ИМ определяет вероятность достижения БМО. Рекомендуемые дозы - 400-600 мг в сутки, в ряде случаев повышение дозы до 800 мг в сутки позволяет улучшить результаты терапии. Особую сложность представляет выбор тактики лечения в случае отсутствия оптимального ответа на терапию ИТК. Имеющиеся в настоящее время возможности включают повышение дозы ИМ, применение новых ИТК 2-го поколения (ни-лотиниб, дазатиниб), участие в клинических исследованиях.

Несмотря на оптимистичные результаты терапии ХМЛ ИМ, часть больных не достигают ПЦО или впоследствии его утрачивают, и в ряде случаев возникает устойчивость к препарату. Это послужило причиной создания ИТК 2-го поколения - нилоти-ниба (Тасигна, Novartis Pharmaceuticals) и дазатинтиба (Спрай-сел; BristolMyers Squibb, Princeton, NJ). Нилотиниб - ингибитор BCR-ABL, ранее одобренный для лечения взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ в ХФ и ФА при непереносимости или резистентности к терапии ИМ, в настоящий момент одобрен в качестве терапии 1- й линии у больных Ph+ ХМЛ в ХФ. Доза нилотиниба составляет 300 мг 2 раза в сутки в качестве терапии 1-й линии и 400 мг 2 раза в сутки при резистентности или непереносимости ИМ.

Дазатиниб - мультикиназный ингибитор, разрешен к применению для лечения взрослых пациентов с Ph+ ХМЛ во всех фазах при резистентности к ИМ или его