Циклические полипептиды
В хим. отношении представляют собой группу циклических полипептидов.
Полимиксин М (в виде сульфата) – противомикробное действие выражено преимущественно в отношении Гр(-) бактерий: синегнойной палочки, семейства кишечныхбактерий (кишечной палочки, шигелл, сальмонелл), а также капсульных бактерий, пастерелл и бруцелл, палочек инфлюэнцы.
К полимиксину М устойчивы патогенные кокки, протей, патогенные анаэробы, кислотоустойчивые микобактерии, палочка дифтерии и др.
Механизм действия: связан с повреждающим влиянием на ЦПМ. Нарушая ее проницаемость, он способствует выведению многих компонентов цитоплазмы в окружающую среду => лизис микроорганизмов.
Бактерицидный эффект наблюдается как в состоянии покоя, так и в процессе роста и размножения бактерий. Действует только на внеклеточно расположенные бактерии
Устойчивость к полимиксину М развивается медленно, что явл. достоинством
Пути введение: внутрь. НЕ применяют парентерально, т.к. при таком пути введения он вызывает тяжелые нейро- и нефротоксические нарушения.
Показания: энтерально при энтероколите, вызванном синегнойной палочкой, кишечной палочкой, шигеллами, а также для санации кишечника перед операциями.
Местно эффективен при лечении гнойных процессов, вызванных чувствительными к нему возбудителями (главным образом Гр(-) м/о, включая синегнойную палочку).
Побочные эффекты при энтеральном и местном применении возникают редко. При приеме внутрь возможны диспепсические явления, связанные снекоторым раздражающим действием препарата. Иногда возникает суперинфекция. Аллергических реакций практически не наблюдается.
Противопоказанием являются заболевания почек. Учитывая выраженную нефротоксичность этого антибиотика, даже в случае применения его внутрь или местно необходимо систематически контролировать функцию почек.
Вопрос 91. Антибиотики – цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы. Классификация. Механизм и спектр противомикробного действия. Фармакокинетика и фармакодинамика препаратов. Показания к применению. Правила выписывания рецептов и отпуска препаратов. Механизмы развития бактериальной резистентности к В-лактамным антибиотикам. Ингибиторы В-лактамаз.
Антибиотики с β-лактамным кольцом (угнетают синтез клеточной стенки бактерий):
Пенициллины;
Цефалоспорины;
Карбапенемы;
Монобактамы.
Механизмы развития бактериальной резистентности к В-лактамным антибиотикам:
Ферментативная инактивация молекул антибиотика путём разрушения бета-лактамного кольца β-лактамазами, продуцируемыми большинством возбудителей;
Нарушение проницаемости стенки возбудителя;
Модификация мишени действия (пенициллинсвязывающие белки со сниженной аффинностью к антибиотикам).
Цефалоспорины
Цефалоспорины – полусинтетические производные цефалоспорина С, выделенного из гриба Cephalosporinum acremonium. Хим. основой этих соединений является 7-аминоцефалоспорановая к-та.
По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами, обе группы а/б содержат β-лактамное кольцо (л). Различия: структура пенициллинов включает тиазолидиновое кольцо, а цефалоспоринов - дигидротиазиновое (д).
Механизм действия: бактерицидные ЛП, что связано с их угнетающим влиянием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнетают активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стенки бактерий.
Спектр действия: относятся к а/б широкого спектра действия. Они устойчивы к стафилококковой пенициллиназе, но многие из цефалоспоринов разрушаются
β-лактамазами, продуцируемыми некоторыми Гр (-) бактериями (например, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes; нередко этот тип β-лактамаз называют цефалоспориназами).
Иногда цефалоспорины комбинируют с ингибиторами β-лактамаз: сульбактамом, клавулановой кислотой, тазобактамом. Это повышает их эффективность при лечении бактериальных инфекций.
Цефалоспорины условно подразделяют на 4 поколения.
1. Представители I поколения особенно эффективны в отношении Гр (+) кокков (пневмококков, стрептококков, стафилококков). К ним чувствительны и некоторые Гр (-) бактерии (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis).
Они практически не действуют на синегнойную палочку, Enterobacter, Serratia marcescens, индолположительные протеи, бактероиды (Bacteroides fragilis).
2. Спектр действия цефалоспоринов II поколения включает таковой для препаратов I поколения и дополняется Enterobacter, индолположительными протеями. Ряд препаратов эффективен также в отношении Bacteroides fragilis и некоторых штаммов Serratia (цефокситин, цефметазол, цефотетан).
Все препараты этой группы менее активны, чем препараты I поколения, по влиянию на Гр (+). Синегнойная палочка нечувствительна к ним.
3. Для III поколения цефалоспоринов характерен более широкий спектр действия, особенно в отношении Гр (-) бактерий. На Гр (+) кокки они действуют в меньшей степени, чем цефалоспорины II поколения.
Для цефтазидима и цефоперазона отмечено выраженное действие на синегнойную полочк.
*Цефотаксим также действует синегнойную палочку, но в небольшой степени. Цефтизоксим и моксалактам обладают антибактериальной активностью в отношении Bacteroides fragilis. Эта группа цефалоспоринов действует на Enterobacter, Serratia, а также на штаммы Haemophilus и Neisseria, продуцирующие β-лактамазы.
Важным свойством большинства цефалоспоринов III поколения (кроме цефоперазона и цефиксима) является их способность проникать через ГЭБ.
4. У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий противомикробный спектр, чем у препаратов III поколения. Они более эффективны в отношении Гр(+) кокков.
Обладают высокой активностью в отношении синегнойной палочки и других Гр(-) бактерий, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы.
Исходя из путей введения, цефалоспорины подразделяют на 2 группы:
Для парентерального применения: Цефалотин, Цефуроксим, Цефотаксим, Цефепим и др.
Для энтерального применения: Цефалексин, Цефаклор, Цефиксим и др.
Большинство цефалоспоринов плохо всасываются из ЖКТ, однако часть ЛП абсорбируется достаточно хорошо, и поэтому их вводят энтерально (БД – 50-90%)
Через ГЭБ препараты I и II поколения практически не проходят, при этом многие цефалоспорины III поколения проникают в ткани мозга.
*Сульперазон – комбинированный препарат (цефоперазон + сульбактам).
Показания: применяют цефалоспорины при заболеваниях, вызванных Гр (-) бактериями (например, при инфекциях мочевых путей), при инфицировании Гр (+) бактериями в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов.
При катаральной пневмонии (возбудитель Klebsiella pneumoniae) цефалоспорины являются препаратами выбора.
*Цефтазидим и цефоперазон – при инфекциях, вызв. с синегнойной палочкой
*Цефтриаксон – явл. репаратом выбора при гонорее.
Для лечения менингита, вызванного менингококками или пневмококками, следует использовать препараты, которые проходят через ГЭБ, например цефуроксим, цефалоспорины III поколения (кроме цефоперазона и цефиксима).
Побочные эффекты цефалоспоринов:
У значительного процента больных вызывают аллергические реакции.
Иногда – перекрестная аллергия с пенициллинами
Возможно поражение почек (цефалоридин и цефрадин)
Возможна небольшая лейкопения
Местное раздражающее действие (цефалотин)
При в/м введении – боль, инфильтраты, при в/в – флебиты
Суперинфекции
Диспепсические явления