Учебник

стенокардии напряжения (у 20% больных). Среди больных с нестабильной стенокардией, у которых развился острый инфаркт миокарда, уровень СРБ был повышен (>3 мг/л) пра ктически у всех (98%) пациентов.

Высокочувствительный С-реактивный белок. Вялотекущее воспаление в интиме сосуда отражает уровень С-реактивного белка, определяемый высокочувствительным методом (hsСРБ), Этот показатель проспективно определяет риск развития сосудистых осложнений, дополняя прогностическую информацию, которую дают классические факторы риска,

такие как курение, ожирение, инсулинорезистентность, уровень холестерина и ЛПНП. Базовый уровень С-реактивного белка означает концентрацию СРБ,

которая стабильно выявляется у здоровых лиц, а также у пациентов при отсутствии острого воспалительного процесса или вне обострения заболевания. Именно для определения базового уровня СРБ используют методы высокочувствительного анализа. Величина базового уровня СРБ непосредственно связана с риском развития тяжелых сердечнососудистых заболеваний и их осложнений – острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Базовый уровень СРБ измеряется не ранее, чем через 2 недели после исчезновения симптомов любого острого заболевания или обострения хронического заболевания и в стабильности которого можно убедиться,

повторив измерение. Данные, основанные на результатах различных исследований связи величины базового уровня СРБ с риском сосудистых осложнений, представлены в таблице 5.44.

Таблица 5.44

Риск сердечнососудистых заболеваний в зависимости от базового уровня

Базовый уровень СРБ может определять эффективность первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний и их осложнений.

Гипергомоцистеинемия. Повышенное содержание гомоцистеина является независимым фактором риска атеросклероза, деменции и болезни Альцгеймера. Гомоцистеин – это серусодержащая аминокислота, которая является промежуточным продуктом обмена аминокислот метионина и цистеина. Ключевую роль в обмене гомоцистина играют витамины Вб, В12 и

фолиевая кислота. Содержание гомоцистеина в плазме крови здорового человека составляет 5-15 мкмоль/л. Гипергомоцистеинемия (ГГЦ)

диагностируется в случае превышения уровня 15 мкмоль/л. При концентрации гомоцистина в плазме крови 15-30 мкмоль/л степень ГГЦ считают умеренной, 30-100 мкмоль/л – средней, более 100 мкмоль/л – тяжелой.

Гомоцистеин ускоряет развитие атеросклероза с помощью трёх основных эффектов: токсического действия на эндотелий сосудов, усиления адгезии тромбоцитов, неблагоприятного воздействия на факторы свёртывания крови. В основе развития оксидативного стресса при ГГЦ лежат неферментативные окислительно-восстановительные реакции. В процессе окисления ГЦ образуются перекисные ионы (О2-) и Н2О2 ,что инициируют перекисное окисление липидов и приводит к повреждению поверхности эндотелиальных клеток и образованию окисленных липопротеинов плазмы крови. ГЦ нарушает сосудорасширяющую функцию эндотелия за счет того,

что перекисные радикалы О2--, образовавшиеся при аутоокислении ГЦ, могут переводить вазодилататор N0 в форму пероксинитритов OONO- (NO-), не обладающую вазодилатирующими свойствами. Через окислительный стресс ГЦ инициирует каскад воспалительных реакций. ГГЦ также способствует повышенному тромбообразованию. Увеличение концентрации ГЦ в плазме

662

крови повышает агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства. Эффективным средством снижения уровня гомоцистеина в плазме являются добавки фолиевой кислоты, одной или в комбинации с витаминами В6 и В12.

5.7.4. Лабораторные маркеры заболеваний почек

Нефриты. Анализ крови может показать понижение уровня общего белка в крови, лейкоцитоз, увеличенную СОЭ, повышение уровня С-реактивного белка, увеличение содержания мочевины, холестирина и креатинина. В связи с развитием иммунохимических методов с высокими аналитическими характеристиками появилось несколько маркеров,

отражающих разные функциональные характеристики деятельности почек.

Симметричный диметиларгинин (SDMA) является метилированным производным аминокислоты L-аргинина (симметричного диметиларгинина),

выделяется преимущественно почками, поэтому концентрация SDMA в

плазме отражает почечную функцию. Как взрослые, так и дети с ранними стадиями почечной недостаточности (стадии 2-3 от легкой до средней) уже имеют значительно повышенный уровень SDMA, который строго коррелирует с СКФ. У пациентов с гепаторенальным синдромом уровень

SDMA сильно повышен по сравнению со здоровыми лицами и с пациентами с циррозом и без гепаторенального синдрома

Альфа-1-микроглобулин (α1-мГ) синтезируется в печени,

метаболизируется в почках, у здоровых лиц обнаруживается в моче только в малых концентрациях. Если гломерулярная фильтрация снижена,

наблюдается рост α1-мГ в сыворотке. Показания: ранняя диагностика воспалительных почечных заболеваний, острая почечная недостаточность,

ренальная тубулярная протеинурия.

Бета-2-микроглобулин (β2-мГ) имеет М.м. 12 кДа, относится к части легкой цепи мембраносвязанных HLA-антигенов. β2-мГ синтезируется в лимфатической системе, фильтруется клубочками и реабсорбируется в

663

канальцах. Наличие β2-мГ в моче свидетельствует о нарушении почечной фильтрации. Множественные миеломы, болезнь Ходжкина, хронический лимфлейкоз и другие злокачественные неходжкинские лимфомы повышают концентрацию β2-мГ в крови. Другие заболевания с активацией клеточного иммунитета также вызывают повышение β2-мГ в сыворотке. В моче с кислым рН молекулы белка неустойчивы. Одновременное измерение β2-мГ в сыворотке и моче позволяет провести дифференциацию между активацией лимфатической системы и нарушением функции почек. Показания:

изменения гломерулярной и тубулярной фильтрации, тубулярные нарушения, связанные с отравлением тяжелыми металлами (кадмий, ртуть),

отторжение пересаженной почки, заболевания иммунной системы.

α-Глутатион S-трансфераза (αGST) локализуется в проксимальных канальцах нефрона, тогда как πGST содержится в основном в дистальных канальцах. αGST экскретируется в мочу здоровых людей и повышается при повреждении проксимальных канальцев при нефротоксичности, связанной с внешними факторами, ишемической реперфузией, диабетом, острой почечной недостаточностью, транс-плантацией почки. Уровень GSTs в моче

– очень чувствительный индикатор текущего повреждения почки и может выявлять патологию почек тогда, когда другие маркеры, например,

креатинин или азот мочевины сыворотки крови, остаются неизменными.

π-Глутатион S-трансфераза (πGST) в почках локализуется в дистальных канальцах, в норме экскретируется в мочу. Повышенные уровни

πGST в моче являются индикаторами повреждения дистальных канальцев при отторжении трансплантата почки, нефротоксичности, инфекции, диабете и хронических заболеваниях почек. Одновременное определение концентраций π-GST и α-GST позволяет проводить дифференциальную диагностику повреждений проксимальных и дистальных канальцев.

664

Нефрозы. Основной признак нефротического синдрома – протеинурия.

Различают клубочковую, тубулярную и смешанную ренальную протеинурию.

Клубочковая (гломерулярная) протеинурия характерна для всех заболеваний почек, протекающих с поражением коркового вещества. Это острый и хронический гломерулонефрит, нефропатия при сахарном диабете,

нефропатия беременных, нефрозы, опухоль почки, поражение почек при гипертонической болезни, подагра. Протеинурия при этих патологических процессах связана с нарушением принципа относительной селективности в почечных клубочках.

Селективная гломерулярная протеинурия – развивается при нарушении фильтрации вследствие изменения поверхностного заряда сиалогликопротеинов на гломерулярной мембране или изменения поверхностного заряда белков. Типичным примером такого эффекта является гликирование альбумина (фруктозамин) и поверхностных белков гломерулярного фильтра при сахарном диабете. В результате на ранних стадиях диабетической нефропатии развивается микроальбуминурия, а затем,

по мере прогрессирования заболевания, протеинурия. При селективной гломерулярной протеинурии электрофореграмма белков мочи не соответствует электрофореграмме белков сыворотки крови. Гломерулярный фильтр не пропускает высокомолекулярные глобулины. Это характерно для компенсированной стадии хронического гломерулонефрита. Такие больные поддаются лечению стероидными препаратами и иммуносупрессорами.

Неселективная (низкоселективная) гломерулярная протеинурия

возникается когда почечный фильтр практически отсутствует и пропускает плазменные белки разной молекулярной массы. При неселективной протеинурии в моче обнаруживаются белки с молекулярной массой более

100 кДа (IgA, IgG), за исключением белков с очень большой массой (IgM, α-2

макроглобулин). Электрофореграмма мочевого белка идентична электрофореграмме плазменного белка. Эта форма протеинурии характерна

665

для нефротического синдрома, при котором больные не чувствительны к лечению стероидными гормонами.

Тубулярная протеинурия проявляется нарушением реабсорбции белков в проксимальном отделе нефрона или усиленной продукцией белка (белок Тамма-Хорсфалла) клетками почечного эпителия дистального отдела нефрона. Характерным является выведение с мочой белков низкомолекулярной массы (менее 40 кДа), таких как бета-2-микроглобулин,

ретинол-связывающий белок или лизоцим и уропротеин Тамма-Хорсфалла.

Эта форма протеинурии встречается при тубулярной нефропатии,

развивающейся при отравлениях солями тяжелых металлов (ртуть, свинец,

кадмий), токсическими веществами (этиленгликоль, четыреххлористый углерод), нефротоксическими препаратами (антибиотики из группы аминогликозидов, фенацитин). Тубулярная протеинурия возникает при острой почечной недостаточности, сопровождающейся тубулярным некрозом, как осложнение при трансплантации почек, интерстициальном нефрите, при тяжелых ожогах, при синдроме Фанкони, врожденном почечном ацидозе.

Смешанная (гломерулярно-тубулярная) протеинурия является признаком нескольких типов почечной недостаточности: нарушения фильтрации в клубочках и нарушения реабсорбции в канальцах. Это, обычно,

манифестная стадия всех нефропатий, при которой в моче могут быть обнаружены практически все белки плазмы крови (низкоселективная протеинурия). За сутки с мочой может теряться до 1г белка. Причиной смешанной протеинурии могут быть острая почечная недостаточность,

пиелонефрит, тромбоз почечных вен.

Острое почечное повреждение. ОПП – комплекс синдромов,

характеризующихся быстрым и резким падением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Совершенствование методов диагностики и прогнозирования ОПН связано с обнаружением биомаркеров для ранней диагностики ОПН.

666

Нейтрофил-желатиназа-ассоциированный липокалин (липокалин-2, neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) является компонентом острой фазы воспалительного ответа в почках. Его основные функции заключаются в стимулировании пролиферации поврежденных клеток, в первую очередь эпителиальных, а также в противодействии бактериальным инфекциям.

Повышение синтеза NGAL в клетках проксимальных канальцев почек вызывается нарушениями, связанными с ишемией почечной паренхимы и ее поражениями нефротоксическими соединениями. У человека в ответ на повреждение почечных канальцев уровень NGAL резко возрастает как в плазме крови (уровень сывороточного NGAL (s-NGAL) повышается в 7–16

раз), так и в моче (уровень NGAL в моче (u-NGAL) увеличивается в 25–1000

раз). При этом экскреция NGAL с мочой на 24–48 часов опережает повышение концентрации креатинина в сыворотке крови. Уровни NGAL в

плазме и в моче тесно коррелируют как друг с другом, так и с тяжестью ренальных нарушений, однако уровень NGAL именно в моче является особенно высоким после ишемических ренальных повреждений, тяжесть которых достаточна для того, чтобы вызвать ОПП.

Кальпротектин образуется из кальций-связывающих белков.

Определение его в моче перспективно в качестве биомаркера для дифференциации преренального ОПП и внутреннего ОПП. Средняя концентрация кальпротектина значительно ниже в случае преренальных причин ОПП, чем в случае почечных причин. Пиурия увеличивает концентрацию кальпротектина независимо от почечной недостаточности поэтому только после исключения пиуриии по уровню кальпротектина можно различать преренальное и внутреннее ОПП.

Хроническое почечное повреждение. Важнейшим показателем хронического почечного повреждения (ХПП) считается значительное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 25% (<30 мл/мин). В

развитии хронической почечной недостаточности (ХПН) наиболее важным моментом является постепенное и бессимптомное нарушение функции

667

почек. В рекомендациях по скринингу хронических болезней почек (ХБП)

основное внимание, как правило, уделяется лицам с гипертензией.

Клинически выраженные признаки почечной недостаточности появляются при гибели 60-75% нефронов. Ранние бессимптомные стадии заболевания почек можно выявить лабораторными методами: в настоящее время чаще всего определяют креатинин сыворотки и рассчитывают СКФ.

Клиренс эндогенного креатинина. Почечный клиренс – это выраженное в миллилитрах количество плазмы, которое при прохождении через почки очищается от какого-либо вещества в течение 1 мин. Величину клиренса рассчитывают по концентрации данного вещества в плазме крови и в моче с учетом минутного диуреза. Почки в норме в минуту вырабатывают фильтрат примерно из 120 мл плазмы. Поэтому, если величина клиренса вещества меньше этой величины, значит оно реабсорбируется, если же выше, значит оно секретируется. Клиренс эндогенного креатинина составляет 85-125

мл/мин. Зная величину клиренса, можно оценить функцию клубочков. При хронических нефритах по величине клубочковой фильтрации определяют массу действующих нефронов.

Определяют концентрацию креатинина в сыворотке крови. Собирают суточную мочу, определяют объем мочи и концентрацию в ней креатинина.

Рекомендуется начинать сбор мочи с 8-00, затем собирать всю выделившуюся за сутки мочу, включая мочу, собранную в 8-00 следующего дня. Хранить мочу следует в холодильнике или на льду, после окончания сбора необходимо мочу сразу же отнести в лабораторию.

где А – площадь поверхности тела

Нормальные значения:

668

Рис. 5.10. Соотношение между концентрацией креатинина в сыворотке и клиренсом креатинина. Концентрация креатинина в сыворотке повышается в тех случаях, когда клиренс креатинина снижается. Почечная недостаточность связана с клиренсом креатинина: значительное нарушение гломерулярной фильтрации соответствует клиренсу креатинина > 50 мл/мин, почечная недостаточность – клиренсу креатинина 20-50 мл/мин, почечная недостаточность с уремией – клиренсу креатинина 5-20 мл/мин.

Примерно клиренс креатинина можно оценить по уровню креатитина

сыворотки по формуле:

Допустимо, также применение, т. н. «краткой» формулы MDRD: СКФ, мл/мин/1,73 м2 = 186 (креатинин)-1,154 (Возраст)0,203

В данном представлении этой формулы концентация креатинина крови выражается в мг/дл. Для пересчета мг/100мл в мкмоль/л необходимо величину, выраженную в мг/100 мл разделить на 88,4. У женщин,

полученную величину следует умножить на 0,742.

Цистатин C (ЦсС). Цистатин С – относительно новый маркер скорости клубочковой фильтрации. У человека ЦсС - негликозилированный протеин с м.м. 13 кДа продуцируется на постоянном уровне всеми ядросодержащими клетками и присутствует в больших количествах во всех биологических жидкостях и выводится из организма только почками. ЦсС свободно фильтруется в клубочках (Имеет 100% клиренс), не секретируется в канальцах, реабсорбируется и расщепляется в клетках почечных канальцев.

Уровень в плазме и в моче не зависит от мышечной массы, возраста, пола,

этнической принадлежности.

669

Концентрация ЦсС в сыворотке крови обратно коррелирует с СКФ и может быть чувствительнее сывороточного креатинина для оценки СКФ.

Определение цистатина С в сыворотке рекомендуют для скрининга ХБП

(особенно на начальных стадиях, когда креатинин сыворотки малочувствителен), оценки СКФ у пациентов со сниженной мышечной массой, у детей и пожилых лиц.

5.7.5. Лабораторные маркеры метаболических заболеваний костной

ткани

Кость – специализиpованная соединительная ткань, котоpая, как и все соединительные ткани, содержит клетки и внеклеточный матpикс.

Внеклеточный матрикс состоит из органического и неорганического материала. Органическая часть представлена белками, из которых 95%

приходится на коллаген I типа, входящего в состав фибрилл. Неколлагеновые белки – это остеокальцин, остеонектин и остеоронтин. Неорганический материал сформирован кальцием, фосфатом, магнием, гидроксиапатитом. Hа

пpотяжении жизни пpоисходит замена минеpализованного матpикса на вновь обpазованную кость. Этот пpоцесс получил название pемоделиpования или

«костного обоpота». Нарушения цикла ремоделирования или регуляции активности костных клеток происходят при метаболических заболеваниях костной ткани, в том числе остеопорозе, гиперпаратиреозе, опухолевых процессах в костной ткани, остеомаляции, болезни Педжета.

Иммунохимические маpкеpы фоpмиpования и резорбции кости пpедставлены в табл. 5.45. Маркеры формирования кости включают костный изофеpмент щелочной фосфатазы (КЩФ), остеокальцин (ОК), каpбокси- и

аминотеpминальные фpагменты пpоколлагена 1 типа (КТППК1 и АТППК1).

Маpкеpами резорбции кости считаются пиpидинолин и дезоксипиpидинолин

(ПИД и ДПИД), каpбокси- и аминотеpминальные телопептиды коллагена 1

типа (КТТК1 и АТТК1), оксипpолин (ОП), таpтpатpезистентная кислая фосфатаза.

670