Учебник

Хилимикроны в крови в процессе гидролиза теряют около 96% своей массы, в основном за счет ТГ, а также холестерина, фосфолипидов и апоЛП А и С. В результате этого ХМ преобразуются в меньший по размерам,

обогащенный холестерином ремнант ХМ, в котором апоВ и апоЕ являются основными апоЛП. Образованные ремнанты ХМ имеют гидратированную плотность ЛПОНП и ЛППП и в норме из сыворотки крови их элиминируют гепатоциты посредством специфического рецептора (апоЕ-рецептор).

Рецептор к ремнанту хиломикронов отличен от ЛПНП-рецептора, в

частности он не контролируется уровнем внутриклеточного холестерина.

В кровотоке в состав ЛПОНП включаются аполипопротеины из ЛПВП-

апоС-II и апоЕ. ЛПОНП, подобно ХМ, деградируют под влиянием липопротеинлипазы, расположенной на эндотелии капилляров. В этом процессе ЛПОНП превращаются в ЛППП. Некоторые ЛППП удаляются из кровотока через ЛПНП-рецепторы печенью, но в основном печеночная липопротеидлипаза гидролизует ТГ ЛППП и тем самым ЛППП превращаются в ЛПНП. Таким образом, ЛПОНП, богатые ТГ, являются предшественниками ЛПНП.

ЛПНП являются основными переносчиками холестерина в плазме,

период полужизни циркулирующих ЛПНП составляет приблизительно

2,5 дня. ЛПНП удаляются из крови посредством рецептор-опосредованного

561

эндоцитоза через специфические рецепторы на поверхности клеток.

Повышение уровня свободного холестерина приводит к подавлению активности ключевого фермента внутриклеточного синтеза холестерина – ГМГ-КоА-редуктазы, угнетению синтеза рецепторов к ЛПНП, а также к увеличению скорости образования эфиров холестерина в клетке при участии фермента АХАТ. Основная роль рецептора ЛПНП заключается в обеспечении клетки холестерином адекватно ее потребности. Примерно 75 %

ЛПНП-рецепторов в организме человека сосредоточено на поверхности гепатоцитов, на клетках периферических тканей этот рецептор представлен слабо из-за высокого содержания холестерина в клетках. Важнейшая физиологическая функция ЛПНП-рецептора – быстрое эффективное удаление ЛПНП в печень, где избыток холестерина окисляется в желчные кислоты и выводится из организма через кишечник. В дополнении к эндоцитозу при участии ЛПНП-(В,Е)-рецептора, ЛПНП могут включаться в клетки периферических тканей за счет неспецифического эндоцитоза. Этот

процесс, обеспечивающий поступление холестерина в ткани

пропорционально его концентрации в системном кровотоке, в норме имеет низкую эффективность, но становится значительным, если концентрация ЛПНП в кровотоке увеличена, например, при семейной гиперхолестеринемии. Неспецифический эндоцитоз не регулируется механизмом обратной связи. Кроме того, тканевые макрофаги, образующиеся из моноцитов крови, и трансформированные гладкомышечные клетки могут захватывать ЛПНП посредством скевенджер-рецепторов. Этот процесс имеет место при нормальной концентрации ЛПНП, но существенно усиливается при повышении их концентрации, задержке в системе циркуляции и модификации ЛПНП. Модификация ЛПНП (окисление, сиалирование,

гликирование и др.) происходит при задержке ЛП частиц в кровотоке.

Показано, что такая модификация происходит после контакта с эндотелиальными клетками и фибробластами.

562

У ЛПВП 2 важнейшие функции в плазме: 1) они являются источником апо-белков для хиломикрон и ЛПОНП и 2) обеспечивают обратный транспорт холестерина, забирая его от перегруженных клеток тканей и других липопротеидов и перенося его в ремнантные частицы, которые затем захватываются печенью. Частицы ЛПВП подвергаются воздействию печеночной триглицеридлипаы (ПТГЛ), фермента, обнаруженного в основном в эндотелиальных клетках синусоидов печени. ПТГЛ обладает как триглицеролгидролазной, так и фосфолипазной активностью, что приводит к снижению триглицеридов и фосфолипидов в ЛПВП и уменьшению размера частицы. Некоторое количество ЛПВП2 удаляется из системы циркуляции печенью через класс В скевенджер-рецепторов, которые распознают апо А I.

5.4.2. Типы дислипопротеидемий

Дислипопротеидемия, трактуемые как нарушения метаболизма ЛП,

характеризуются повышением липидов крови – гиперлипопротеидемия или снижением – гиполипопротеидемия. Гиполипопротеидемии клиническое значение имеют в основном при наследственной первичной форме, тогда как клинически значимые геперлипопротеидемии наиболее часто имеют характер вторичной приобретенной патологии. Классификация гиперлипопротеидемий, принятая ВОЗ, выделяет 5 типов гиперлипопротеидемий, причем наиболее распространенный II тип подразделяется на 2 подтипа (табл. 5.33). Классификация основана на фенотипических характеристиках сыворотки при нарушениях липидного обмена. Эта классификация достаточно универсальна: под нее подводятся наиболее типичные варианты перераспределения липопротеидов при гиперлипидемиях, электрофоретические характеристики липопротеидов,

патобиохимические механизмы, связанные с нарушениями на разных этапах транспорта липидов в организме.

Таблица 5.33

Классификация гиперлипопротеидемий, принятая ВОЗ

563

Определение типа ГЛП – полезный тест диагностики нарушений липидного обмена, особенно часто типирование ГЛП проводят при назначении гиполипидемической терапии. Основным недостатком этой классификации является неучет изменений ЛПВП, снижение которых имеет не менее важное значение, чем увеличение ЛПНП или общего холестерина.

Первичные и вторичные дислипопротеинемии. Семейная гипоальфалипротеинемия – аутосомно-доминантное заболевание, для которого характерно снижение уровня ХС ЛПВП при нормальном уровне липидов. Для этого заболевания характерно развитие ИБС в раннем возрасте.

У гетерозигот содержание в крови ХС-ЛПВП, апоА-I и апоА-II составляет половину нормы. У гомозигот практически отсутствуют ЛПВП, апо А-I и А-

II; содержание общего ХС и ХС-ЛПНП в сыворотке крови составляет около трети нормальных значений; уровень ТГ нормальный или слабо повышен.

Абеталипопротеидемия и гипобеталипопротеидемия – наследственные заболевания, при которых содержание апоВ в крови не определяется. При такой патологии у больных-гомозигот уровень ХС в крови не превышает

1,55 ммоль/л, в плазме крови удается выявить только следовые количества ХМ, ЛПОНП и ЛПНП. При варианте заболевания – нормотриглицеридемической абеталипопротеидемии, энтероциты сохраняют

способность синтезировать и секретировать апоВ-48, но нет синтеза апоВ-

564

100 в гепатоцитах. Для таких больных характерен нормальный уровень ТГ и гипохолестеринемия. При абеталипопротеидемии и гипобеталипопротеидемии развивается атаксия, пигментация сетчатки,

акантоцитоз, дефицит эссенциальных жирных кислот и жирорастворимых витаминов в плазме крови.

Гиперлипопротеидемии (ГЛП) могут быть первичными, то есть обусловленными генетическими аномалиями и факторами среды, или вторичными – результатом таких заболеваний как диабет, патология печени,

почек, гормональных нарушений и др.

Первичные ГЛП имеют наследственную предрасположенность.

Известно много наследственных аномалий обмена ЛП, но только для некоторых установлены точные биохимические дефекты, позволяющие диагностировать заболевание.

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) – наследственное заболевание,

при котором отмечают высокий уровень ХС сыворотки крови и ЛПНП и раннее развитие атеросклероза и ИБС. Уровень ХС сыворотки крови у гетерозигот варьирует от 6,5 до 13 ммоль/л, у гомозигот отмечены повышения до 20 ммоль/л. Ксантомы сухожилий считают патогномичными для больных с семейной ГХС. Это заболевание связано с мутацией генов,

кодирующих рецептор ЛПНП. Дефицит ЛПНП-рецепторов приводит к накоплению ЛПНП в сыворотке практически с рождения. У детей и молодых людей при этом отмечается IIa тип гиперхолестеринемии, в среднем и пожилом возрасте IIb тип. Содержание ЛПВП обычно бывает нормальным.

Семейная комбинированная гиперлипидемия (СКГЛ) – заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. У пробанда и его родственников I степени родства отмечают разные типы ГЛП (IIA, IIB, IV).

Нарушения липидного обмена проявляются обычно после 20 лет, но могут быть выявлены и в более раннем возрасте. Частота встречаемости СКГЛ в популяции составляет от 0,5 до 2%, тогда как среди больных ИМ – 5%, а

565

среди пациентов в возрасте до 60 лет с ангиографически документированной ИБС – 15-20%.

Вторичные ГЛП возникают на фоне некоторых заболеваний,

гормональных нарушений или приема лекарственных препаратов.

Гормональная терапия. Развитие вторичных гиперлипопротеидемий отмечают при приеме пероральных контрацептивов, лечении глюкокортикоидными гормонами. Женщины, принимающие в возрасте до 45

лет оральные контрацептивы, имеют более высокие уровни холестерина и ТГ в плазме. Анаболические стероиды существенно уменьшают уровень ЛПВП-

холестерина в сыворотке, тем самым способствуя развитию сердечно-

сосудистых заболеваний.

Лабораторные исследования, выявляющие дислипопротеинемии.

Алгоритм диагностики нарушений липидного обмена (патология системы липопротеидов) включает три последовательных этапа.

Первый этап – скрининг. Исследование включает определение в крови содержания общего ХС и ТГ. В случае констатации геперхолестеринемии или гипертриглицеридемии (гиперлипопротеинемия, ГЛП) следует провести типирование ГЛП.

Второй этап – установление типа ГЛП. Фенотипирование предусматривает повторное определение уровня в крови ХС и ТГ с целью исключения алиментарного влияния на уровень липидов (обязательное голодание в течение 12 ч ), электрофорез ЛП на ацетате целлюлозы (агарозе)

или определение ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП иммунотурбидиметрическим методом. Фенотипирование позволяет провести дифференциальную диагностику между отдельными формами ГЛП. Гипертриглицеридемия также является фактором риска ИБС, особенно у женщин. При повышении концентрации ТГ свыше 10 ммоль/л резко увеличивает риск развития панкреатита.

В случаях неясного генеза ГЛП следует провести третий этап исследования.

566

Третий этап – дифференциальная диагностика первичных и вторичных ГЛП. Дифференциальную диагностику проводят методом исключения всех заболеваний, для которых характерны вторичные ГЛП -

сахарный диабет, нефротический синдром и иные формы поражения паренхимы почек, патология печени с явлениями холестаза, снижение в крови альбумина, наличие острой или хронической фазы воспалительного процесса, ожирения и дисфункции коркового слоя надпочечников с гиперпродукцией глюкокортикоидов, избыток или недостаток тиреоидных гормонов. Комплексное лабораторное исследование и исключение вторичной ГЛП дает основание поставить диагноз первичной ГЛП и заниматься выяснением конкретных механизмов нарушения метаболизма ЛП.

Клиническое значение типирования дислипопротеинемий. Основная цель исследования липидного обмена – это выявление гиперлипидемии как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому исследование липидов необходимо назначать:

при ишемической болезни сердца, нарушениях мозгового кровообращения и кровотока в крупных артериях;

у лиц с отягощенной наследственностью (ИБС у родителей в возрасте до 60 лет);

при наличии локальных липидных отложений (ксантомы,

ксантелазмы, липидные стрии, липидная дуга роговицы) в возрасте до 50 лет;

в случаях липимической сыворотки.

В обязательный перечень лабораторных исследований анализ липидов сыворотки входит у больных сахарном диабетом и гипертензией, которые в свою очередь являются факторами риска ИБС. Основное число случаев нарушений липидного метаболизма носит вторичный характер. Прежде чем использовать гиполипимические препараты, необходимо выяснить характер нарушения, основную терапию направлять на лечение первичной патологии.

Во многих случаях успешное лечение основного заболевания приводит к

нормализации показателей липидного метаболизма.

567

Характер изменений липопротеидов при некоторых заболеваниях.

Сахарный диабет. Гипертриглицеридемия средней тяжести (2,3 - 5,6 ммоль/л)

выявляется в 90 % случаев нелеченного сахарного диабета.

Гипотиреоз является распространенной причиной обратимой гиперлипидемии. При гипотиреозе гиперлипидемия и увеличение уровня апо В обусловлены замедлением катаболизма ЛПНП.

Нефротический синдром. В условиях нефротического синдрома параллельно экскреции альбумина с мочой развивается гипертриглицеридемия, за которой следует повышение в крови концентрации ХС и ЛПНП. Ключевую роль в выраженности гиперлипидемии играет гипоальбуминемия, вызывающая, по-видимому, увеличение притока в печень СЖК и стимулирующая синтез липопротеидов.

5.4.3. Диагностическое значение определения показателей липидограммы

Холестерин общий. Холестерин – одноатомный циклический спирт,

структурный компонент мембран клеток, исходный субстрат при синтезе половых гормонов, кортикостероидов, желчных кислот, витамина Д.

Транспортируется в крови в составе липопротеидов ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП.

Общий холестерин включает как этерифицированный (связанный эфирной связью с жирной кислотой), так и свободный холестерин липопротеидов всех видов. Основная масса ХС синтезируется в печени и поступает с пищей. Все клетки организма способны синтезировать холестерин из ацетата,

последовательно проходя стадии ацетоацетата, метилглутарил-КоА и мевалоновой кислоты. Превращение метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту происходит при действии гидроксиметилглутарил-КоА- (ГМГ-

КОА)-редуктазы – ключевого фермента синтеза ХС. Образованная мевалоновая кислота может быть использована только в синтезе ХС и активация ГМГ-КоА-редуктазы облигатно приводит к гиперхолестеринемии.

Несколько гормонов влияют на активность этого фермента: инсулин и трийодтиронин (Т3) увеличивают активность ГМГ-КоА-редуктазы, тогда как

568

глюкагон и кортизол оказывают ингибирующее действие на этот фермент.

Группа лекарственных препаратов - статинов - снижают уровень холестерина в организме, блокируя ГМГ-КоА-редуктазу.

Повышенное содержание общего холестерина в крови ассоциируется с высоким риском атеросклероза и ишемической болезни сердца.

Рекомендованные пределы Всероссийского научного общества кардиологов, 2004.

Риск развития ишемической болезни сердца и ее осложнений: низкий -

<5,0 ммоль/л, умеренный – 5,0-6,2 ммоль/л, высокий – > 6,2 ммоль/л.

Убольных ишемической болезнью сердца, атеросклерозом периферических и сонных артерий, аневризмой брюшного отдела аорты, а

также сахарным диабетом 2 типа оптимальным является уровень < 4,5

ммоль/л.

При концентрации 5,0 ммоль/л и выше для оценки атеросклеротических изменений необходимо исследовать холестерин в комплексе с триглицеридами, ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП с расчетом индекса атерогенности.

Увеличение концентрации.

Первичные дислипопротеинемии:

семейная и полигенная гиперхолестеролемия (тип IIа, IIb);

дислипопротеинемия III типа.

Вторичные дислипопротеинемии:

атеросклероз, ишемическая болезнь сердца;

печеночная недостаточность, внутри- и внепеченочный холестаз;

нефротический синдром;

гипотиреоз;

сахарный диабет.

Холестерин липопротеинов высокой плотности. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) – сложные мицеллы, состоящие из

569

фосфолипидов, специфических белков синтезируемых в гепатоцитах (апо-

белков) и гидрофобных липидов, преимущественно холестерина. ЛПВП осуществляют в крови транспорт липидов, включая холестерин, от клеток периферических тканей, в том числе кровеносных сосудов сердца, в печень,

где он может выводиться из организма в виде желчных кислот. Сниженный уровень холестерина ЛПВП рассматривают как фактор риска развития атеросклероза.

Рекомендованные пределы Всероссийского научного общества кардиологов.

Снижение концентрации ХС-ЛПВП для мужчин менее 0,90 ммоль/л,

для женщин менее 1,2 ммоль/л связывают с повышенным риском развития ИБС и ее осложнений, уровень выше 1,56 ммоль/л играет защитную роль.

Для корректной оценки атерогенных нарушений липидного обмена необходимо исследовать комплекс показателей: триглицериды, холестерин общий, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП с расчетом индекса атерогенности.

Индекс атерогенности. Показатель атерогенных нарушений липидного обмена, а также адекватно проводимой гиполипидемической терапии оценивают в комплексе с результатами других тестов липидного профиля с расчетом индекса атерогенности по формуле:

Рекомендованные пределы Всероссийского научного общества

кардиологов: не более 4.

Холестерин липопротеинов низкой плотности. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) – сложные мицеллы, состоящие из фосфолипидов,

специфических белков синтезируемых в гепатоцитах (апо-белков),

холестерина и триглицеридов; переносят холестерин из печени к клеткам периферических тканей. Уровень ХС-ЛПНП в крови более тесно положительно коррелирует с риском развития ИБС, чем уровень общего холестерола. Патогенез атеросклероза включает перекисное повреждение

570