Учебник

вене поступает в почки и фильтруется через почечный фильтр в мочу.

Минимальное количество конъюгированного билирубина (7-20 мкг/кг в сутки), выделяемое с мочой, не определяется качественными методами.

Клиническое значение определения билирубина, его фракций и продуктов обмена. В сыворотке крови содержится билирубин, связанный с глюкуроновой кислотой или прямореагирующий, и билирубин, не связанный с глюкуроновой кислотой или непрямореагирующий. При гипербилирубинемии прямой билирубин накапливается в эластической ткани, глазном яблоке,

мукозных мембранах и коже. Непрямой билирубин имеет тенденцию к накоплению в жировой ткани. При повышении концентрации билирубина в сыворотке свыше 35 мкмоль/л появляется желтуха, повышение прямого билирубина сопровождается появлением его в моче. У новорожденных билирубин-конъюгирующая система несовершенна, чем объясняется физиологическая желтуха в первую неделю жизни.

билирубин неконъюгированный:

Гемолитические анемии острые и хронические;

В12-дефицитная анемия;

Талассемия;

Обширные гематомы.

Гипербилирубинемии печеночные (печеночные желтухи), билирубин

неконъюгированный и конъюгированный:

Острый вирусный гепатит;

641

Вирусная цитомегалия, инфекционный мононуклеоз;

Амебный абсцесс печени, описторхоз, актиномикоз;

Сифилис вторичный, третичный;

Цирроз печени, холангит;

Первичный рак печени, метастатические поражения печени;

Первичный билиарный цирроз печени;

Токсическое повреждение печени: четыреххлористым водородом,

хлороформом, трихлорэтиленом, галотаном, посталкогольная желтуха;

Лекарственные отравления: парацетамол, изониазид, рифампицин,

хлорпромазин.

Гипербилирубинемии печеночные (подпеченочные желтухи),

билирубин конъюгированный и неконъюгированный

Внепеченочная обтурация желчных протоков;

Механическая желтуха, желчнокаменная болезнь;

Новообразования поджелудочной железы;

Гельминтозы.

Патологическая билирубинурия отмечается при следующих заболеваниях:

вирусный (инфекционный) гепатит;

цирроз печени;

заболевания желчного пузыря и желчных протоков;

рак печени и метастатическая карцинома печени;

токсический гепатит.

С диагностической точки зрения билирубинурию можно расценить

следующим образом:

1. Положительная реакция на билирубин в моче свидетельствует об

увеличении концентрации конъюгированного билирубина в плазме крови и

превышении почечного порога билирубина, что характерно для нарушения поступления желчи в двенадцатиперстную кишку (внеили

642

внутрипеченочная желтуха). Почечный порог билирубина составляет 30-34

мкмоль/л.

2. Одновременное повышение уровня билирубина и уробилиногена в моче является признаком паренхиматозной желтухи на 7-12 день заболевания и в период выздоровлении.

Дифференциальная диагностика желтух. Желтуха (иктеричность кожи и видимых слизистых) появляется тогда, когда количество билирубина в плазме крови превышает пороговое значение и составляет примерно 34

мкмоль/л (или 20 мг/л), при этом билирубин начинает связываться эластическими волокнами кожи и конъюктивы.

В зависимости от механизма образования различают следующие виды желтух:

1.подпеченочная или механическая (обтурационная) - обусловленная обструкцией желчных путей;

2.печеночноклеточная или внутрипеченочная (паренхиматозная или гепатоцеллюлярная) – обусловленная поражением паренхимы печени;

3.гемолитическая – надпеченочная или внепеченочная.

Обтурационная (обструкционная, подпеченочная) желтуха обусловлена вне или внутрипеченочной обструкцией желчных путей,

которая вызывает частичное или полное прекращение оттока желчи. При обтурации общего желчного протока (камень, воспаление, опухоль) из-за скопления желчи в печеночных капиллярах желчь (прямой,

конъюгированный билирубин) проходит в кровеносные капилляры между оболочками печеночных клеток (гепатоцитов). Уровень конъюгированного билирубина в плазме крови нарастает, а затем превышает почечный порог.

Почечный фильтр свободно пропускает прямой билирубин. Билирубинурия при обтурационных желтухах – явление постоянное. Снижение содержания билирубина в моче или его полное исчезновение указывает на частичное или полное восстановление проходимости желчных путей.

643

При гепатоцеллюлярной (паренхиматозной) желтухе, когда в результате интокскации повреждается паренхима печени (печеночные клетки

- гепатоциты), одновременно в крови повышается уровень конъюгированного и неконъюгированного билирубина. Первопричиной этого состояния может быть нарушение клиренса неконъюгированного билирубина из крови,

нарушение выделения конъюгирванного билирубина из печеночных клеток в желчные капилляры и последующее проникновение конъюгированного билирубина из печеночных капилляров, переполненных желчью, в

кровеносные капилляры через разрушенные печеночные клетки.

Гепатоцеллюлярная желтуха характерна для острого вирусного гепатита в токсической фазе, тяжелой бронхопневмонии, гриппа, токсикозов и других инфекционных заболеваний.

Повышенная концентрация конъюгированного билирубина в сыворотке крови больных инфекционным гепатитом сопровождается увеличенной экскрецией билирубина с мочой. При этой патологии интенсивность билирубинурии усиливается параллельно с тяжестью заболевания, достигая максимальных значений в разгар болезни, после чего начинает уменьшаться. В начале заболевания билирубин в моче практически не обнаруживается, а его высокая концентрация (моча цвета «темного пива»)

на фоне выраженной желтухи и бесцветных каловых масс является признаком разгара заболевания (интрагепатального застоя желчи).

Гемолитическая желтуха характеризуется чрезмерным образованием неконъюгированного билирубина, либо его задержкой в организме при нарушении выведения. В плазме крови больных повышается уровень общего билирубина за счет неконъюгированного. В моче же реакция на билирубин отрицательная, так как неконъюгированный, связанный с альбумином билирубин, не проходит через неповрежденный почечный фильтр. Такое состояние характерно для гемолитических анемий с внутриклеточным и внутрисосудистым или смешанным гемолизом, гемолитического криза при малярии, при В12 мегалобластической анемии, действии токсинов

644

(отравление грибами, змеиными ядами и т.д.), либо при трансфузии несовместимой крови.

Повышенный уровень неконъюгированного билирубина в плазме крови наблюдается при нарушении его метаболизма, в частности, при наследственном нарушении транспорта желчных пигментов (синдром Жильбера). У людей с этим синдромом почти постоянно отмечается незначительная желтушность кожных покровов, коньюктивы и видимых слизистых. Причиной этого является неспособность гепатоцитов захватывать, конъюгировать и выделять билирубин в желчные капилляры.

При физиологической желтухе новорожденных (icterus neonatorum gravis)

наблюдается транзиторная недостаточность механизмов конъюгации за счет недостаточности функции печени новорожденных. При этом из-за повышенной проницаемости почечного фильтра неконъюгированный билирубин выделяется с мочой в виде мелких желто-коричневых зернышек.

5.7. Биохимические исследования при отдельных заболеваниях, их

осложнениях, синдромах

5.7.1. Лабораторные маркеры заболеваний печени

Гепатиты, циррозы, дистрофия. Основным маркером гепатита является повышение в сыворотке активности АЛТ, причем при остром вирусном гепатите повышение АЛТ наблюдается за 3-4 дня по появления желтухи и увеличения билирубина. Для паренхиматозного гепатита характерно увеличесние в системе циркуляции конъюгированного непрямого билирубина. При длительном затяжном течениеи, наряду с непрямым повышается и прямой билирубин. При инфильтративных поврежениях гепатоцитов может в большей степени увеличиваться АСТ, чем АЛТ. При вовлечении в воспалительный процесс желчевыводящих путей маркером холестаза является повышение в сыворотке активности ЩФ. Совместное повышение в сыворотке ЩФ и ГГТ – четкий признак синдрома холестаза. В

тоже время в педиатрии предпочтительнее определять активность ГТТ.

645

Уровень активности ЩФ помогает при дифференциальной диагностике внутри- и внепеченочного холестаза: при внутрипеченочной обтурации ЩФ может быть увеличенной более чем в 10 раз, при внепеченочной обтурации – в 2-3 раза, что объясняется меньшей степенью повреждения желчных протоков. Для синдрома холестаза характерно также повышение конъюгированного билирубина.

Цирроз печени – прогрессирующее заболевание, характеризующееся перестройкой нормальной структуры печени с нарушением функции и развитием в последующем печёночной недостаточности. Наиболее важные причины, приводящие к циррозу печени – вирусный гепатит (прежде всего,

гепатиты В и С) и алкоголизм. Цирроз печени развивается, как правило, в

течение длительного периода и биохимически проявляется неактивно: имеет место незначительное повышение АСТ и АЛТ. При алкогольном и билиарном циррозе относительное повышение ГГТ бывает более выраженным, чем повышение АСТ. Нарушается синтез белков альбумина и глобулинов, а также белков, необходимых для н свертывания крови, в перую очередь протромбина.

Для оценки синтетической способности гепатоцитов используют определение в сыворотке концентрации альбумина, протромбина

(протромбинового времени), активности холинэстеразы.

Время полужизни альбумина в плазме 15-20 дней, в день синтезируется

150-250 мг/кг массы тела. В организме содержится 310-330 г альбумина, из которых примерно 40% присутствует в кровяном русле. Поэтому в острых ситуациях уменьшение количества альбумина в сыворотке крови отражает перераспределение жидкости, потерю альбумина в выпотные жидкости, с

мочой, а не снижение его синтеза. При хроническом гепатите гипоальбуминемия может быть результатом уменьшения синтеза.

Протромбиновое время может удлиняться при холестазе, так как синтез протромбина зависит от наличия витамина К, а всасывание витамина К в кишечнике происходит в присутствии желчных кислот, без них он не

646

всасывается. Поэтому, если через 1 сутки после внутримышечного введения витамина К протромбиновое время нормализуется или уменьшается более чем на 30%, то это говорит о нарушении метаболизма витамина К, если - нет,

то это свидетельство тяжелой патологии печени с нарушением синтетической способности.

Гепатоциты синтезируют холинэстеразу (ХЭ). В условиях паренхиматозного поражения печени ее синтез и активность в крови снижены. Наиболее часто снижение активности ХЭ является следствием токсического влияния лекарственных препаратов (цитостатики),

инсектицидов, флюоридов.

Печеночная кома. Печеночная кома или печеночная энцефалопатия относится к группе тяжело протекающих заболеваний, сопровождающихся обширным поражением паренхемы печени и нарушениями функций центральной нервной системы, что приводит к состоянию комы. Причинами такого развития болезни могут служить гепатиты в тяжелых формах с быстрым острым течением, цирроз печени, различные отравления ядами токсического действия. При биохимическом анализе крови возможно выявить глубокие нарушения, которые приводят к печеночной коме. Обычно выявляются сниженный уровень белка, уменьшение протромбина, высокий уровень билирубина, повышаются продукты азотистого обмена. При печеночной энцефалопатии обязательно обнаружатся электролитные сдвиги резкого характера.

Издавна придается большое значение накоплению аммиака, что связано с его недостаточным обезвреживанием. Аммиак вызывает

«отравление» церебральных клеток, он леточно может проникать внутрь клеток, так как растворим в липидах. Этим объясняется его избирательное накопление в клетках мозга. К церебротоксинам относят также свободные фенолы, низкомолекулярные жирные кислоты, пировиноградную и молочную кислоты. В крови больных увеличивается содержание фенилаланина, тирозина, триптофана, метионина. Первые три аминокислоты

647

являются предшественниками нейромедиаторов (допа, допамина,

серотонина), а метионин – предшественником токсических метаболитов

(метилмеркаптан, метионин-сульфоксид). Чрезмерное накопление серотонина, метионина и феноловых тел из-за нарушения обмена фенилаланина и тирозина, наряду с аммониемией, обусловливают тяжелое поражение центральной нервной системы. Пировиноградная и молочная кислоты накапливаются в большом количестве и вызывают внутриклеточный ацидоз, что, в свою очередь, увеличивает проницаемость клеточных мембран и создает условия для поступления в клетки печени и мозга токсических веществ и воды. В итоге развивается отек клеток мозга. Вответ на метаболический ацидоз у больных рефлекторно возникает компенсаторная гипервентиляция, при этом активно выводится угольная кислота, развивается гипокапния, что приводит к респираторному алкалозу. Гипокапния снижает потребление клетками головного мозга кислорода и глюкозы. Начинается перераспределение электролитов: электролиты начинают двигаться по градиенту концентрации, т. е. в межклеточное пространство уходит калий, а

в клетку поступают натрий и ионы водорода.

Рак печени. К злокачественным опухолям печени относятся первичный рак, разлитые виды сарком, а также метастатическое поражение печени опухолями других локализаций. Частота метастатического поражения печени значительно преобладает над частотой первичных опухолей. Метастазы в печень обнаруживаются у 20-70% онкологических больных, в том числе у

50% больных, перенёсших резекцию толстой кишки по поводу рака.

Опухолевым маркером первичного рака печени является альфа-

фетопротеин (АФП)

Тест на АФП помогает выявить злокачественный характер новообразования. Высокий уровень АФП может указывать на наличие опухоли. Исследование также проводится при уже выявленном раке печени.

Врач может выбрать наиболее подходящий метод лечения по уровню АФП.

Анализ так же помогает определить эффективность лечения; при успешном

648

лечении уровень АФП должен снизиться. Тест на АФП используется для

оценки рецидивов.

5.7.2. Лабораторные маркеры заболеваний поджелудочной железы

Панкреатит, панкреонекроз. Острый панкреатит сопровождается активацией протеолитических ферментов и аутолизом поджелудочной железы, возможны некротическая и геморрагическая формы, которые представляют угрозу жизни больного. Амилаза начинает повышаться в крови через 3-12 ч после начала заболевания, максимум в крови достигается через

20-30 ч, затем активность фермента уменьшается, через 3-4 дня уровень фермента в сыворотке нормализуется. В моче уровень амилазы повышается на 6-10 ч позднее, чем в сыворотке. Между степенью повышения -амилазы и тяжестью панкреатита жесткой связи нет, тем не менее, высокие цифры -

амилазы свидетельствуют о тяжелой форме заболевания. Примерно в 20 %

случаев острый панкреатит, особенно при гиперлипидемии, протекает без повышения активности -амилазы в сыворотке, тогда как липаза у этих больных повышается. Как правило, при остром панкреатите повышение амилазы в моче выше, чем в крови (за исключением случаев развития почечной недостаточности и наличия макроамилазы в крови), активность амилазы в моче держится повышенной дольше, чем в сыворотке. Только у

1/3 пациентов с острой болью в животе и повышением -амилазы в сыворотке развивается панкреатит. Источником -амилазы могут быть слизистая оболочка кишечника и некоторые ткани женской половой системы.

Это говорит о низкой специфичности теста. Наиболее чувствительный ферментный индикатор обострений хронического панкреатита и более специфичный, чем альфа-амилаза, маркёр острого панкреатита – повышение

P-изофермента (панкреатической) амилазы в сыворотке крови.

Хронический панкреатит сопровождается повышением -амилазы и липазы при обострениях. В то же время поджелудочная железа является

649

единственным источником образования трипсина, определение его активности может дать ценную информацию об экзокринной функции органа. Исследуют активность трипсина в крови, а также содержание в крови его ингибитора – α1-антитрипсина. Об обострении хронического панкреатита свидетельствует повышение в крови трипсина и уменьшение концентрации его ингибитора.

Активность химотрипсина и эластазы исследуют в кале, эти тесты применяют для оценки экзокринной функции поджелудочной железы и при дифференциальной диагностике хронического панкреатита с синдромом мальабсорбции.

При панкреонекрозе происходит отмирание клеток поджелудочной железы. Это случается при деструктивной форме острого панкреатита.

Наиболее частая причина – употребление больших доз алкоголя вместе с жирной пищей. Некроз поджелудочной железы является следствием преждевременной активации пищеварительных ферментов. В норме они переходят в «рабочее» состояние при контакре с желчью. Если же пищеварительные ферменты активируются слишком рано, не в кишечнике, а

в протоках поджелудочной железы, они начинают переваривать орган,

который их производит.

Избыточное количество пищеварительных ферментов и повышение давления в протоках становится причиной заброса желчи в панкреатические протоки. Желчь, которая смешивается с панкреатическим соком и пищеварительными ферментами, попадает в поджелудочную железу.

Первыми активируются ферменты, расщепляющие жиры. Они уничтожают мембраны здоровых клеток. Далее, если патологический процесс продолжает развитие, подключаются протеазы, расщепляются белки. Поджелудочная железа фактически самоуничтожается, переваривая саму себя. Так развивается панкреонекроз. В лабораторной диагностике в первую очередь обращают внимание на резко повышенный уровень амилазы в моче и крови,

а также пищеварительных ферментов – трипсин, хемотрипсин.

650