Учебник

компонентов ЛПНП под действием местных факторов воспаления, их захват макрофагами сосудистых стенок и включение ХС-ЛПНП в состав образующихся атеросклеротических бляшек.

Рекомендованные пределы Всероссийского научного общества кардиологов:

Повышение концентрации ХС-ЛПНП выше 3 ммоль/л ассоциируется с повышенным риском развития ИБС и ее осложнений; 3,4-4,1 ммоль/л – пограничный риск, более 4,1 ммоль/л - высокий.

У больных ИБС, атеросклерозом периферических и сонных артерий,

аневризмой брюшного отдела аорты, а также СД 2 типа оптимальным признан уровень ХС-ЛПНП менее 2,6 ммоль/л.

Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) – сложные мицеллы,

основная роль этих частиц – транспорт триглицеридов из печени в периферические ткани. В крови ЛПОНП превращаются в ЛПНП в результате гидролиза триглицеридов под действием липопротенлипазы. Поскольку ЛПОНП участвуют в механизме образования атеросклеротических бляшек

(поглощение ЛПОНП макрофагами обусловливает выраженную аккумуляцию в них холестерина и образование пенистых клеток), их относят к высокоатерогенным липопротеинам. Гиперлипемия, обусловленная ЛПОНП, как и хиломикронами, придает плазме мутность («хилез»).

Референтные пределы: 0,26-1,04 ммоль/л.

Увеличение концентрации.

первичные дислипопротеинемии III, IV, V типов;

вторичные дислипопротеинемии, сопровождающие патологические состояния: ожирение, хроническая почечная недостаточность,

нефротический синдром, сахарный диабет с кетоацидозом, гипотижх и реоз,

хронический алкоголизм, острый и хронический панкреатит.

Триглицериды. Триглицериды – эфиры спирта глицерола и высших

жирных кислот. Основная функция – энергетический субстрат. Повышенный

571

уровень ТГ может быть обусловлен увеличением содержания в плазме крови хиломикрон и/или ЛПОНП и ассоциируется с риском развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Определение триглицеридов проводится с целью диагностики первичных и вторичных нарушений липидного обмена (в

комплексе с другими липидного обмена), оценке риска атеросклероза и его осложнений.

Оптимальный уровень менее 1,77 ммоль/л (Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов, 2004)

Увеличение концентрации.

Первичные дислипопротеинемии:

дислипопротеинемии I, IIb , III, IV и V типов (семейная или спорадическая эндогенная гипертриглицеридемия, наследственный дефицит липопротеинлипазы, семейная комбинированная гиперлипидемия).

Вторичные дислипопротеинемии:

нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет;

атеросклероз;

вирусные гепатиты, цирроз печени, обтурация желчевыводящих

путей;

острый и хронический панкреатит;

ожирение;

нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность;

гипотиреоз.

Свободные жирные кислоты. Жирные кислоты (ЖК) представляют собой углеводородные цепи, оканчивающиеся карбоксильной группой.

Жирные кислоты в плазме крови, в основном, находятся в эстерифицированной форме: в составе моно-, ди- и триглицеридов,

фосфолипидов и эфиров холестерина или могут быть неэстерифицированы, в

последнем случае они обозначаются как свободные жирные кислоты (СЖК).

В свободном виде жирные кислоты транспортируются в плазме из жировой

572

ткани к печени и скелетным мышцам, в этом случае они связаны с альбумином. Каждая молекула альбумина может связывать 6 - 8 молекул жирных кислот. Насыщенные ЖК во всех клетках организма являются преимущественно энергетическим материалом. Основная функция полиеновых ЖК является пластическая; поступившие с пищей эссенциальные полиеновые ЖК ЛПВП доставляют непосредственно к клеткам, в том числе и к высокодифференцированным клеткам. Эти клетки используют экзогенные эссенциальные поли-ЖК как предшественники синтеза индивидуальных ЖК, которые встраиваясь в мембраны, во многом определяют специфичность функции клеток. Насыщенные жирные кислоты оказывают атерогенное действие, полиеновые эссенциальные жирные кислоты обладают антиатерогенным действием. Увеличение содержания насыщенных ЖК в составе фосфолипидов мембраны понижает ее жидкостность, увеличивает ее микровязкость: последнее существенно нарушает функционирование всех встроенных в мембрану интегральных белков. Встраивание в мембрану эссенциаьных, особенно омега-3 поли-ЖК,

существенно увеличивает жидкостность мембран. Это приводит к улучшению всего комплекса метаболических проявлений липидного обмена.

В норме концентрация СЖК в плазме человека колеблется в пределах

0,4-0,8 ммоль/л или 100-200 мг/л.

Фосфолипиды. Фосфолипиды (ФЛ) являются комплексными липидами, содержащими фосфатное основание. Это придает молекуле ФЛ алифатический характер – неполярные цепи жирных кислот способны взаимодействовать с липидами, а полярные фосфатные головки - с водным окружением. В результате этого свойства ФЛ являются неотъемлемым компонентом всех клеточных мембран. В липопротеидах плазмы фосфолипиды играют ключевую роль, поддерживая в растворенном состоянии неполярные липиды, такие как ТГ и эфиры холестерина.

Референтные значения: взрослые 1,25-2,75 г/л, пожилые старше 65 лет

1,90 - 3,65 г/л.

573

Повышение содержания:

Беременность;

Вирусный гепатит (легкое течение);

Гиперлипопротеидемия II типа;

Алкогольный и биллиарный цирроз печени;

Нефротический синдром;

Cахарный диабет.

5.4.4. Нарушения обмена липидов

Перекисное окисление липидов мембран, лабораторные показатели.

Окислительный стресс – усиление продукции высоко реактивных форм кислорода (Н2О2, О2- и ОН-) является одним из системных повреждающих факторов клеточных мембран. Окисленные формы липопротеинов низкой плотности (окЛПНП) оказывают выраженное проатерогенное действие.

Окислительный стресс в клетках сосудистой стенки сопровождается накоплением в атеросклеротической бляшке продуктов, которые могут образовываться только в результате взаимодействия свободных радикалов кислорода с белками и липидами. Увеличение концентрации перекисей липидов в крови отмечается сразу после курения табака. Липиды могут быть модифицированы под влиянием ферментов липоксигеназы и миелопероксидазы, которые присутствуют в атеросклеротической бляшке.

ВокЛПНП происходит модификация липидов и апоВ-белка,

сопровождающаяся структурной и функциональной дезориентацией,

делающей невозможными обычную утилизацию окЛПНП через апоВ-

рецепторы. В виде модифицированных продуктов окЛПНП являются не просто балластом в интиме сосудов, а оказывают раздражающее действие.

Результатом является включение механизмов защиты, восприятие модифицированных липопротеидов как чужеродной субстанции. Отложение окЛПНП в интиме стимулирует проникновение лейкоцитов в стенку сосудов,

в частности моноциты-макрофаги двигаются в направлении окЛПНП.

574

Макрофаги поглощают модифицированные липопротеины, используя для этого севенджер-рецепторы. Перенаполненные модифицированными липопротеинами макрофаги превращаются в пенистые клетки, являющиеся морфологическим субстратом липидной атеросклеротической бляшки.

Перекисная модификация ЛПНП сопровождается существенным повышением их иммуногенности. Образование антител к окЛПНП,

захватываемым клетками артериальной стенки, является дополнительным фактором повреждения артерий. Антитела против окЛПНП могут использоваться как параметр, точно отражающий окислительные процессы,

происходящие in vivo.

Нарушения обмена липидов при заболеваниях печени и

желчевыводящих путей:

Отложение липидов в печени (стеатоз) возникает при повышении поступления липидов в гепатоцит, при снижении окисления жирных кислот,

при уменьшенном синтезе апобелков по сравнению с потоком образующихся липидов, что сопровождается уменьшением синтеза липопротеидов.

Умеренная степень жировой инфильтрации печени, как правило, протекает бессимптомно. Однако жировое перерождение печени, особенно при алкоголизме, ведет к фиброзу (циррозу). Жировая инфильтрация может, как структурный фактор, вызывать повреждения печени в результате нарушения архитектоники гепатоцитов и желчевыводящих путей.

Желчнокаменной болезнью, протекающей бессимптомно или с печеночной коликой, страдает до 20 % взрослого населения. Холестерин,

присутствующий в желче, «растворяется» в мицеллах, которые содержат также фосфолипиды и желчные кислоты. При превышении отношения холестерин/фосфолипиды величины 1:1 нарушается растворимость холестерина и имеет место тенденция к кристаллизации вокруг нерастворимого ядра мицелл. Больным с холестериновыми камнями показано ограничение приема холестерина и введение хенодезоксихолевой кислоты, способствующей образованию желчных кислот.

575

Нарушения обмена липидов при атеросклерозе. Между развитием ИБС и повышением в сыворотке общего холестерина и ЛПНП-холестерина имеется положительная корреляционная связь; между ИБС и повышением в сыворотке ЛПВП - отрицательная корреляционная связь. Снижение высокого уровня ЛПНП-холестерина до нормальных значений сопровождается уменьшением риска ИБС и других нарушений кровотока в органах и тканях.

Гиперхолестеринемия – наиболее документированный фактор риска коронарного атеросклероза. Это подтверждено многочисленными эпидемиологическими и клиническими исследованиями, установившими связь гиперхолестеринемии с коронарным атеросклерозом, частотой клинических проявлений ИБС и инфаркта миокарда. При вторичной профилактике коронарного атеросклероза, в ходе гиполипидемической терапии, показана регрессия клинической картины ИБС и кардиосклероза при нормализации ХС сыворотки крови.

На многих популяциях показана независимость ТГ как фактора риска ИБС. Оценка независимости ТГ как фактора риска ИБС крайне затруднена вследствие наличия отрицательной зависимости между уровнем ТГ и ХС ЛПВП, независимого отрицательного фактора риска ИБС.

Гипертриглицеридемия средней тяжести (2,3-5,6 ммоль/л) выявляется в 90 %

случаев нелеченного сахарного диабета, тогда как холестерин у больных сахарным диабетом не увеличен или повышен незначительно. В основе нарушений липидного обмена у больных сахарным диабетом лежит как абсолютный (I тип), так и относительный (II тип) недостаток инсулина.

Коррекция уровня гликемии инсулином или гипогликемическими препаратами способствует нормализации содержания триглицеридов в крови.

В то же время во многих случаях помимо лечения, направленного на нормализацию уровня глюкозы в сыворотке, больным сахарным диабетом как I, так и II типа дополнительно требуется коррекция показателей

576

липидного обмена, в первую очередь, в качестве профилактики сердечно-

сосудистых заболеваний.

Диабет I типа сопровождается абсолютным снижением инсулина, при этом происходит активация липолиза в жировой ткани и освобождение в сосудистое русло СЖК. В печени СЖК эстерифицируются до ТГ и секретируются в форме ЛПОНП. При установившемся метаболизме с нормализацией клиренса ЛПОНП как правило при диабете I типа регистрируется гиперлипопротеинемия IV типа.

Диабет II типа обычно сопровождается ожирением и резистентностью к инсулину. При резистентности к инсулину нарушается поступление глюкозы в жировую и мышечную ткани, в печень же поступает повышенное количество глюкозы и СЖК, что вызывает значительное увеличение образования ТГ и ЛПОНП. Уровень ХС-ЛПНП тем не менее часто остается нормальным. Несмотря на то, что концентрация ХС-ЛПНП зачастую не выходит за пределы нормы, до 5% лизиновых остатков в апо В может быть гликозилировано, что снижает их захват апо В,Е рецепторами печени и увеличивает захват через скевенджер-рецепторы в макрофаги/моноциты,

значительное количество которых находится в сосудистой стенке. В

результате увеличивается отложение липидов в артериях и развивается липоидоз.

При II типе сахарного диабета часто бывает снижен уровень ХС-

ЛПВП, что способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний. При активном контроле за диетой, воздействии сахароснижающими таблетированными препаратами и инсулином гипергликемия и гипертриглицеридемия поддаются лечению, однако содержание ХС-ЛПВП меняется незначительно. В связи с этим при комплексном лечении сахарного диабета все чаще используются препараты, первично направленные на нормализацию липидного обмена (фибраты, статины).

Патобиохимия ожирения. Ожирение часто сопровождается гипертриглицеридемией, гиперинсулинемией, непереносимостью глюкозы и

577

сосудистой патологией, напоминая при этом сахарный диабет II типа. Как правило, с увеличением массы тела снижается уровень ХС-ЛПВП в сыворотке. Биохимическим проявлением обычно бывает увеличение синтеза ЛПОНП, поэтому развивается IV тип гиперхолестеринемии. Снижение массы тела за счет ограничения приема углеводов и калорийности пищи приводит к нормализации уровня ТГ. Адипоциты секретируют гормоны и цитокины,

которые оказывают как центральное действие на регуляцию энергетического обмена (лептин) так и периферические эффекты на чувствительность к инсулину или инсулинорезистентность (резистин, адипонектин).

Лептин – белок выработываемый исключительно адипоцитами жировой ткани, имеет несколько метаболических эффектов. Он играет ключевую роль в регулировании массы тела, влияя на активность энергетического метаболизма и чувство сытости. Этот эффект реализуется через гипоталамус, где взаимодействие лептина с рецептором приводит к чувству насыщения и отказа от пищи. Снижение запасов жировой ткани приводит к уменьшению секреции лептина, что является сигналом для мозга противодействовать потере жиров и способствует возникновению чувства голода. Уровень лептина повышается с увеличением жировой ткани.

Имеются обоснованные предположения, что ожирение связано со снижением чувствительности тканей к лептину. При СД 2 типа определяется резистентность не только к инсулину, но и к лептину, что способствует поддержанию повышенной массы жировой ткани. В условиях лептинорезистентности, в сочетании с повышенной концентрацией в плазме СЖК, триглицеридов и липопротеидов, богатых триглицеридами (ЛПОНП и хиломикроны), происходит отложение жирных кислот в виде триглицеридов в скелетных мышцах, миокарде, поджелудочной железе и усиление неокислительного пути метаболизма СЖК, влекущие за собой нарушение обмена глюкозы.

Адипонектин является единственным известным адипокином,

обладающим контратерогенными свойствами. Он защищает стенки сосудов

578

от повреждения и образования тромбов. В мышечной ткани адипонектин стимулирует окисление СЖК, уменьшает накопление липидов в клетках и улучшает чувствительность мышечной ткани к инсулину. Уровень адипонектина уменьшается при ожирении, а похудание сопровождается его увеличением. Это может быть одним из дополнительных условий того,

что уменьшение избыточной массы тела является профилактикой атеросклероза.

Наследственные нарушения липидного обмена. В формировании первичных ГЛП основную роль играет наследственная предрасположенность. По данным обследования близнецов в России,

изменчивость общего ХС на 82% обусловлена генетическими факторами.

Известно много наследственных аномалий обмена ЛП, но только для некоторых установлены точные биохимические дефекты, позволяющие диагностировать заболевание. Полигенная гиперхолестеринемия (ПГХС) –

самое распространенное среди наследственных нарушений липидного обмена. При этом заболевании наблюдается гиперхолестеринемия в семье,

указывающая на наследственный характер. Распределение уровней ХС в таких семьях сдвинуто в сторону более высоких значений, чем в среднем в популяции и является унимодальным, что указывает на отсутствие моногенного наследования. Полагают, что наличие ПГХС обусловлено суммарным влиянием нескольких генов, при этом проявление ПГХС в большой степени провоцируют средовые факторы, особенно характер питания. Термин ПГХС применяют для характеристики пациентов с наследственной ГХС с неустановленным генетическим дефектом и отсутствии признаков моногенного наследования. Учитывая полигенный характер наследования ПГХС, генетический дефект, определяющий заболевание и его биохимический маркер (или маркеры) неизвестны. Четких критериев постановки этого диагноза не отработано. Проявлением заболевания является преждевременный атеросклероз.

579

5.5. Биохимия поддержания гомеостаза гормонами и биологически активными веществами

5.1.1. Биологически активные вещества. Химическая природа,

физиологические и возможные патологические эффекты, клиническое значение определения

Ренин и ангиотензин. Ренин является протеолитическим ферментом,

выделяемым юкстагломерулярным аппаратом почек. Секреция ренина в почках стимулируется снижением кровяного давления в привносящих к клубочкам артериях, понижением концентрации натрия в области плотного пятна и дистальных канальцев, а также в результате возбуждения симпатической системы. В качестве субстрата для ренина выступает белок плазмы ангиотензиноген. Ренин вызывает гидролиз ангиотензиногена до декапептида ангиотензина I, который затем под влиянием ангиотензин-

превращающего фермента трансформируется в ангиотензин II.

Ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников, сокращает гладкую мускулатуру кровеносных сосудов,

вызывая повышение артериального давления.

Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) представляет собой гликопротеид, присутствует в основном в легких и в небольших количествах в щеточной каемке эпителия проксимальных канальцев почек, эндотелии кровеносных сосудов и плазме крови. АПФ является ключевым ферментом сосудистого тонуса. С одной стороны, катализирует превращение ангиотензина I в один из наиболее мощных вазоконстрикторов - ангиотензин

II. С другой стороны, АПФ гидролизует вазодилятатор брадикинин до неактивного пептида. Синтезированные ингибиторы АПФ оказались эффективными для понижения давления у больных с реноваскулярной

580