Учебник

Сахарный диабет. Сахарный диабет – группа метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией. Поэтому основным маркером данного заболевания является повышенное содержание глюкозы в системе циркуляции. Однако, глюкоза крови – достаточно лабильный показатель, который отражет состояние углеводного обмена в течение последних нескольких минут, может меняться в зависимости от физического,

эмоционального состояния пациента, приема лекарственных препаратов, в

том числе инсулина. Поэтому имеются обоснованные предложения в качестве маркера сахарного диабета использовать определение гликированного гемоглобина (HbA1C), содержание которого в системе циркуляции определяется уровнем гликемии и длительностью контакта гемоглобина с глюкозой. Уровень гликированного гемоглобина в эритроцитах является интегральным показателем углеводного обмена за предшествующие 6-8 недель и является достаточно стабильным маркером сахарного диабета.

5.7.3. Лабораторные маркеры заболеваний сердечно-сосудистой системы Инфаркт миокарда. Диагноз инфаркта миокарда складывается из клинической картины, характерных изменений ЭКГ и динамики изменения с повышением и последующим снижением в крови биохимических маркеров

повреждения миокарда.

Традиционными маркерами острого повреждения сердечной мышцы являются сердечная фракция креатинкиназа (МВ-КК), миоглобин, тропонин Т или тропонин I. В последнее время к этой группе маркеров раннего инфаркта миокарда присоединился белок, связывающий жирные кислоты.

Креатинкиназа (KK) – фермент, с молекулярной массой 85 кДа,

осуществляет превращение фосфокреатина с образованием креатина и АТФ,

который необходим для мышечного сокращения. Для ткани сердца характерен изофермент КК-MB. Изофермент КК-МВ важно исследовать при ОИМ, так как эта изоформа в значительном количестве содержится

651

практически только в сердечной мышце. Активность и концентрация КК-МВ в сыворотке крови повышаются, начиная с 4-6 часов после повреждения миокарда, достигают пика через 12-24 часа и возвращается к исходному уровню через 48-72 часа. КК-МВ значительно более специфична при повреждении миокарда, чем общая активность КК в сыворотке. Однако активность гена, кодирующего субъединицу B, может повышаться в регенерирующей скелетной мышце, что снижает специфичность этого маркера.

Миоглобин – небольшой гем-содержащий растворимый белок скелетных мышц и миокарда (м.м. 17 500). Благодаря высокой растворимости и небольшому размеру, миоглоблин быстро освобождается при поражении мышц и выводится почками. Это ранний маркер острого инфаркта миокарда, увеличивается в крови уже через 2-4 часа, и приходит к норме, как правило, за 24 часа. Повторные повышения уровня МГ в крови на фоне уже начавшейся нормализации говорит об образовании новых некротических очагов. Существенным недостатком этого маркера является его низкая специфичность. Нормальный уровень миоглобина помогает исключить диагноз инфаркта миокарда, но его повышение может быть связано и с различными поражениями скелетных мышц. При нарушении почечного кровотока и снижении фильтрации в почках уровень МГ в сыворотке крови может существенно повышаться.

Сердечный белок, связывающий жирные кислоты. Миокард единственная ткань, которая постоянно нуждается в свободных

(неэтерифицированных) жирных кислотах (СЖК) для энергообразования.

Поглощение СЖК кардиомиоцитами происходит путем активного транспорта, который осуществляет особый переносчик - сердечный белок,

связывающий жирные кислоты – (сБСЖК). Этот белок связан с плазматической мембраной кардиомиоцитов. сБСЖК - маркер раннего выявления некроза миокарда. БСЖК, так же как и миоглобин, присутствует и в сердце, и в скелетных мышцах. За счет низкой молекулярной массы – 15

652

кДа, присутствия в цитоплазме кардиомиоцита и особенностей распределения в организме (основная часть содержится в миокарде) этот маркер обладает кинетикой освобождения в кровь, сходной с кинетикой МГ,

однако является более специфичным. Определение сБСЖК используется для ранней диагностики ОИМ, выявления ранних рецидивов ИМ, оценки успеха реперфузионного лечения и рисков у больных с ОКС. Динамика нарастания уровня сБСЖК наиболее выражена в первые часы после развития ангинозного приступа (его уровень повышается через 1-2 часа после начала болевого приступа), достигая максимума через 4-6 часов. Возвращение к нормальному уровню сБСЖК происходит через 12-24 часа после начала ишемии.

Тропонин — белок сократительного аппарата мышц. Сердце и скелетные мышцы содержат разные изоформы тропонинов I и T, что позволило создать тесты, высокоспецифичные для поражения сердца. С

точки зрения диагностики инфаркта миокарда, обе субъединицы тропонина I

и T совершенно равнозначны, и все международные рекомендации не делают различия между ними. Оба маркера (ТнI и ТнТ) могут быть обнаружены в крови пациента спустя 3-6 часов после начала боли в груди, достигая пикового уровня в течение 12-36 часов (а иногда и позже). Тропонин -

наиболее специфичный маркер повреждения миокарда различной этиологии,

позволяет оценить размер очага инфаркта миокарда. Это наиболее чувствительный поздний маркер острого инфаркта миокарда: измерение уровня тропонина Т информативно в период до 14 дней заболевания. По уровню тропонина возможно оценить риск развития сердечно-сосудистых осложнений при нестабильной стенокардии, он позволяет выявить даже самые незначительные повреждения миокарда.

Высокочувсттвительный тропонин. Даже небольшое повышение сердечного тропонина (cTn) – свидетельство сердечно-сосудистых заболеваний. Низкий уровень cTn – свидетельство благополучия сердечно-

сосудистой системы. В связи с этим было сформулировано достаточно

653

уникальное требование к тест-системам, предназначенным для определения cTn. Тест-система должна определять уровень тропонина в сыворотке у здорового со стороны сердечно-сосудистой системы человека. Была предложена схема для утверждения тест-систем на тропонин, согласно которой вводится понятие о 99-ой процентили. Согласно этой схеме тест-

система должна среди 100 здоровых человек без каких-либо патологий,

затрагивающих сердечно-сосудистую систему, определять уровень cTn ниже установленного для этой тест-системы дискриминантного значения.

Допускается, что только у 1 из 100 здоровых человек тест-система выявит уровень cTn выше установленного для этой тест-системы дискриминантного значения. Более того, тесты на кардиальные тропонины I или T должны иметь коэффициент вариации (CV) меньше 20%. Чем меньше значения CV,

тем меньше отличия при повторных измерениях в одном и том же и образце,

выше точность и меньше ложноположительных диагнозов. Были разработаны, так называемые, высокочувствительные тесты – hs-cTn,

чувствительность которых была повышена в 1000–10000 раз. hs-cTn у

пациентов с симптомами острого коронарного синдрома – ранний маркер ИМ, который, по сравнению с «обычными» cTn тестами, выявляет большее количество пациентов с диагнозом ИМ без подъема сегмента ST и является независимым предиктором неблагоприятных исходов. Динамика уровней hscTn (повышение, постоянство, снижение концентрации в крови)

дифференцирует острый некроз кардиомиоцитов от их хронического повреждения. С помощью серийного измерения hs-cTn диагноз ИМ можно исключить уже в первые часы после поступления в кардиологическую клинику.

Сердечная недостаточность. Сердечная недостаточность – синдром,

приводящий к снижению насосной функции сердца, гиперактивации нейрогормональных систем и проявляющийся одышкой, сердцебиением,

повышенной утомляемостью, ограничением физической активности и избыточной задержкой жидкости в организме.

654

Мозговой натрийуретический пептид (BNP) по содержанию в сыворотке крови коррелирует с функциональным классом сердечной недостаточности, эффективностью лечения пациентов с сердечно-

сосудистыми заболеваниями и предсказывает прогноз у пациентов с острым коронарным синдромом, сердечной недостаточностью и пороками сердца.

Диагностически значимое повышение уровня BNP обнаружено у пациентов при стабильной и нестабильной стенокардии, остром инфаркте миокарда,

пороках клапанов сердца. Измерение уровня NT-proBNP рекомендовано проводить всем пациентам с высоким риском развития сердечной недостаточности, прежде всего: перенесшим инфаркт миокарда, больным сахарным диабетом, пациентам с заболеваниями почек, пациентам с артериальной гипертонией, пациентам, имеющим наследственную предрасположенность к болезням сердца и сосудов, лицам старше 50 лет.

ST2 – член семейства рецепторов интерлекина-1 (IL-1). Он имеет 4

изоформы, 2 из них непосредственно вовлечены в развитие сердечно-

сосудистых заболеваний: растворимая форма (sST2) и мембран-связанная форма рецептора (ST2L). ST2 – маркер используемый для прогнозирования риска сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, а также летальности пациентов с ранее установленным диагнозом сердечно-

сосудистого заболевания. Уровень sST2 тесно связан с тяжестью сердечной недостаточности: одним из главных преимуществ этого теста является возможность выявить сердечную недостаточность у больных еще на бессимптомной стадии. Повышение уровня sST2 является мощным предиктором развития осложнений сердечной недостаточности и последующей летальности вне зависимости от уровня других биомаркеров, в

том числе NT-proBNP. Большое прогностическое значение имеет изменение уровня sST2 у пациентов после острого инфаркта миокарда: повышение концентрации sST2 у таких пациентов свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Концентрация sST2 в плазме крови больных не зависит от этиологии сердечной недостаточности и, в отличие от натрийуретических

655

пептидов, – от индекса массы тела и функции почек, что повышает его надежность и ценность в клинической практике.

Инсульт. Ишемические повреждения головного мозга – сопровождаются повышением активности в ликворе ферментов ЛДГ и КК-

ВВ. Несмотря на то, что в отличие от КК-ВВ ЛДГ неспецифична для ткани ЦНС, а уровень ее в ликворе повышается позже, чем мозгового изофермента КК, тест на ЛДГ является более информативным для прогнозирования клинического течения мозгового инсульта; уже через 8 часов активность ЛДГ в ликворе пациентов с последующими осложнениями со стороны ЦНС значительно выше. Активность ЛДГ в ликворе напрямую зависит от размеров повреждения мозговой ткани. Концентрация белка S-100 в

спинномозговой жидкости также повышается после инсульта, а его уровень зависит от размеров повреждения.

Липопротеин (а) [ЛП(а)] – сходная с ЛПНП, обогащенная холестерином (ХС) и белком частица, содержит молекулу апо(а) в

дополнение к молекуле апо В Апо(а) имеет гомологию с плазминогеном человека. В отличие от большинства липидных факторов риска, риск,

связанный с повышенными уровнями ЛП(а), не зависит ни от возраста, ни от пола, ни от диеты и ни от условий жизни. Повышенные уровни ЛП(а)

способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний за счет проатерогенного характера ЛПНП и протромботических свойств аполипопротеина Апо(а). Измерение уровней ЛП(a) позволяет оценить риск ишемических инсультов независимо от других факторов риска. Измерять уровни ЛП(а) следует у пациентов с ранними случаями ССЗ, у тех, у кого в семейной истории часты случаи ССЗ и есть подозрение на генетическую предрасположенность. Референсные значения ЛП(а): целевой уровень <14

мг/дл, пограничный риск: 14-30 мг/дл, высокий риск: 31-50 мг/дл, очень высокий риск: >50 мг/дл.

Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2 (ЛП-ФЛА2) связана с циркулирующими в плазме атерогенными частицами ЛПНП и с ЛП(а).

656

Комплексы ЛП-ФЛА2-ЛПНП способны проникают в интиму. Под действием оксидативного стресса происходит окисление фосфолипидов ЛПНП. ЛП-

ФЛА2 гидролизует окси-фосфолипиды, при этом образуются лизофосфатидилхолин (лизо-ФХ) и окисленные жирные кислоты (окси-ЖК).

Лизо-ФХ и окси-ЖК – это медиаторы воспаления, которые участвуют в дестабилизации атеросклеротической бляшки. Более того, в

атеросклеротической бляшке ЛП-ФЛА2 синтезируется макрофагами de novo.

ЛП-ФЛА2 – высокоспецифический маркер сосудистого воспаления.

Синтез ЛП-ФЛА2 особенно интенсивно происходит в бляшках сонной артерии,это ведет к высокой нестабильности бляшек бассейна сонной артерии. ЛП-ФЛА2 – предиктор ишемического инсульта, независимый от ЛПНП. Тест на ЛП-ФЛА2 был официально одобрен FDA для оценки риска ишемического инсульта и заболеваний коронарных артерий. Повышенный уровень ЛП-ФЛА2 свидетельствует о повышении риска ишемического инсульта в 2 раза. Особенно эффективно сочетанное измерение hsСРБ и ЛП-

ФЛА-2 для оценки рисков ишемического инсульта. Если повышена только ЛП-ФЛА-2, риск инсульта повышается в 2 раза. Если же ЛП-ФЛА2 и hsСРБ повышены одновременно — риск инсульта возрастает более чем в 10 раз.

Повышенные уровни СРБ связаны с повышенным артериальным давлением.

В широкомасштабных исследованиях показано, что как для мужчин, так и для женщин с гипертензией уровень СРБ составлял 2,3±0, 07 мг/л, тогда как в конт рольной группе – 1,6±0,07 мг/л. Однако повышенные уровни СРБ причиной гипертензии не являются.

Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) несомненно вовлечен в развитие таких взаимосвязанных патологических состояний, как артериальная гипертензия, нарушение липидного обмена и метаболический синдром. Основная локализация АПФ в организме человека – эндотелий сосудистой стенки. Вследствие этого именно кровеносные сосуды являются

657

основным местом образования ангиотензина-2 и инактивации брадикинина,

оказывающих противоположное действие на вазомоторные реакции,

гемодинамику и водно-солевой балланс. Артериальное давление несомненно зависит как от концентрации, так особенно от удельной активности АПФ плазмы крови. Последнее обусловлено преобладанием в крови ингибиторного потенциала в отношении АПФ со стороны разных компонентов преимущественно пептидной природы. Вероятно,

неспецифические эндогенные ингибиторы АПФ играют роль своеобразной буферной системы, способствуя стабилизации артериального давления.

Эндотелин (ЭТ) – полипептидная молекула, относящаяся к группе цитокинов. Является главным вазоконстрикторным пептидом. Синтез и высвобождение эндотелина стимулируется тромбином, адреналином,

ангиотензином, вазопрессином, интерлейкинами, клеточными ростовыми факторами. В большинстве случаев ЭТ секретируются из эндотелия

«внутрь», к мышечным клеткам, где расположены чувствительные к пептиду рецепторы. В физиологических концентрациях ЭТ действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а

в более высоких активирует рецепторы на гладкомышечных клетках,

стимулируя стойкую вазоконстрикцию. Таким образом, при помощи одного и того же фактора реализуются две противоположные сосудистые реакции -

сокращение и расслабление, определяется это концентрацией биомаркера.

Нарушение процессов синтеза и деградации ЭТ при различных патологических состояниях в конечном итоге отражается на изменении тонуса сосудов. Дисбаланс эндотелий-зависимой сократимости и релаксации сосудов при артериальной гипертензии может способствовать повышению общего периферического сопротивления сосудов и появлению сердечно-

сосудистых осложнений. Характерно увеличение ЭТ крови с возрастом.

Наиболее высокий уровень ЭТ отмечен при атеросклерозе, неспецифическом аортоартериите, облитерирующем тромбангите, т.е. при заболеваниях,

протекающих с повреждением эндотелия. Для действия ЭТ характерна

658

медленно нарастающая вазоконстрикция, что обусловливает ишемию

миокарда.

Атеросклероз. Аполипопротеины А и В. Все липопротеиды, несущие липиды к периферическим тканям, имеют в своей структуре АпоВ-белок.

Рецепторы к АпоВ-белку имеются практически во всех клетках тканей, за исключением клеток нервной системы и эритроцитов. Транспорт холестерина из клеток периферических тканей в печень (обратный транспорт холестерина) осуществляется ЛПВП. Основными белковыми компонентами ЛПВП является АпоА-1 (65%) и АпоА-II (30%). Определение в крови АпоА и АпоВ имеет значение для выявления риска атеросклероза коронарных артерий в популяции, а отношение АпоВ/АпоА-1 превосходит прогностическое значение отдельных АпоЛП. Это связано с тем, что измерение содержания АпоА-I и Апо В в сыворотке дает более точную информацию о содержании молекул липопротеидов, чем концентрация холестерина липопротеидов, так как концентрация холестерина липопротеидов зависит как от состава, так и их количества.

Измерение концентраций апоВ и апоА – ключевых белков ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП – это наиболее точное и однозначное определение баланса проатерогенных и антиатерогенных холестеринов, которое оценивает риск фатальных и нефатальных инфарктов миокарда в течение последующих пяти лет. Рекомендуемое значение АпоВ/АпоА1 – менее 1,1. Чем больше в сыворотке АпоА1 и меньше АпоВ, тем ниже вероятность развития сердечно-

сосудистой патологии.

Окисленные липопротеины низкой плотности Окислительный стресс – усиление продукции высоко реактивных форм кислорода (Н2О2, О2- и ОН-)

является одним из системных повреждающих факторов клеточных мембран, усиливающих эффекты факторов риска. Окисленные формы липопротеинов низкой плотности (окЛПНП) оказывают выраженное проатерогенное действие. Окислительный стресс в клетках сосудистой стенки сопровождается накоплением в атеросклеротической бляшке

659

продуктов, которые могут образовываться только в результате взаимодействия свободных радикалов кислорода с белками и липидами.

Увеличение концентрации перекисей липидов в крови отмечается сразу после курения табака. Липиды могут быть модифицированы под влиянием ферментов липоксигеназы и миелопероксидазы, которые присутствуют в атеросклеротической бляшке.

ВокЛПНП происходит модификация липидов и апоВ-белка,

сопровождающаяся структурной и функциональной дезориентацией,

делающей невозможными обычную утилизацию окЛПНП через апоВ-

рецепторы. В виде модифицированных продуктов окЛПНП являются не просто балластом в интиме сосудов, а оказывают раздражающее действие на близлежащие клетки. Результатом является включение механизмов защиты,

восприятие модифицированных липопротеидов как чужеродной субстанции.

Макрофаги поглощают модифицированные липопротеины, используя для этого севенджер-рецепторы. Перенаполненные модифицированными липопротеинами макрофаги превращаются в пенистые клетки, являющиеся морфологическим субстратом липидной атеросклеротической бляшки.

Перекисная модификация ЛПНП сопровождается существенным повышением их иммуногенности. Образование антител к окЛПНП,

захватываемым клетками артериальной стенки, является дополнительным фактором повреждения артерий. Антитела против окЛПНП могут использоваться как параметр, точно отражающий окислительные процессы,

происходящие in vivo. Повышенные уровни аутоантител против окЛПНП были обнаружены в циркулирующей крови у пациентов с ишемической болезнью сердца, выявлена корреляция между ауто-антителами против окЛПНП и прогрессированием коронарного атеросклероза.

С-реактивный белок. При остром коронарном синдроме дестабили зацию (разрыв) атеромы и образование тромба связывают с процессами воспаления. У больных нестабильной стенокардией повышенный базовый уровень СРБ встречается значительно чаще (у 70% пациентов), чем при

660