534

ния, «рожденные» активной исследовательской и производственной деятельностью человека.

Для проявления бластомогенного эффекта не требуется регулярного воздействия канцерогенов до самого появления опухоли. Опухоль может развиться как у людей, так и у животных, много времени спустя после прекращения действия химического вещества. Достаточно сложна связь между конечным результатом и дозой. Вероятность появления опухоли находится

впрямой зависимости от дозы, а срок ее возникновения – в обратной. Действие очень малых доз тоже не проходит бесследно, поскольку оно может суммироваться и приводить к тому же результату, который дала бы суммарная доза при однократном воздействии.

Немалую опасность представляют и так называемые коканцерогенные вещества, которые сами по себе не вызывают развитие опухоли, но способны резко усиливать действие истинных канцерогенов. На фоне действия коканцерогенов подпороговая доза канцерогена провоцирует злокачественный рост. Предполагают, например, что коканцерогенными свойствами обладают многие фиброгенные пыли, которые усиливают депонирование в легких непрофессиональных канцерогенов,

вособенности попадающих туда при курении.

Канцерогенное действие промышленных ядов выявляется либо при клиническом обследовании у людей, имеющих контакт с определенными химическими соединениями, либо в длительном эксперименте на лабораторных животных.

В зависимости от силы действия и реальной опасности для человека Л.М. Шабад предлагает разделить канцерогены на

4группы:

1)вещества, бластомогенная активность которых доказана не только в опытах на животных, но и при наблюдениях на людях (бета-нафтиламин, бензидин, 4-аминодифенил ибенз(а)пирен);

2)вещества, вызывающие злокачественные новообразования у большинства подопытных животных (80–100 % случаев)

61

ив короткие сроки (4–6 мес.), число этих, так называемых сильных, канцерогенов не превышает нескольких десятков (полициклические ароматические углеводороды, аминоазосоединения, флюорены, нитрозамины, афлатоксины);

3)вещества, бластомогенность которых установлена на животных, но в сравнительно небольшой степени (20–30 % случаев)

ив более поздние сроки (к концу жизни); к этой группе слабых канцерогенов относится, например, дициклогексиламин;

4)вещества, сомнительные в канцерогенном отношении, экспериментальные данные по которым противоречивы или их недостаточно.

Многие из наиболее известных канцерогенов являются в то же время универсальными тератогенами, однако параллелизм между канцерогенной и тератогенной активностью выявлен не во всех случаях. Экспериментально доказано, что воздействие некоторых бластомогенных веществ во время беременности приводит к развитию опухолей у потомства. Есть также косвенные доказательства, что организм, подвергающийся действию канцерогенов в период эмбриогенеза, отличается повышенной чувствительностью к повторному применению того же агента в постнатальном онтогенезе.

Подавляющее большинство профессиональных опухолей составляют рак кожи, легких, мочевого пузыря. Мышьяковый рак кожи локализуется преимущественно на ладонях, пальцах, подошвах, но нередко на тыле кистей, в подмышечных впадинах, в складках заднего прохода. Сажевый «рак трубочистов»

поражал чаще всего кожу мошонки. Развитию дегтярного и пекового рака кожи предшествуют обычно хронические дерматиты, нарушения пигментации типа меланоза, появление гиперкератозов, бородавок и папиллом. Среди соединений никеля своей способностью малигнизировать ткань легких выделяется газообразный карбонил никеля. Из всех пневмокониозов рак легких чаще всего встречается при асбестозе. Связь силикоза со злокачественным перерождением не доказана.

62

Большинство случаев профессионального рака возникает после длительного воздействия химических канцерогенов; латентный период при этомисчисляется годами идесятилетиями.

Основным объектом экспериментального исследования канцерогенной активности являются мыши и крысы, хотя в принципе могут быть использованы и многие другие виды животных. Испытание на канцерогенность желательно проводить минимум на двух видах животных обоего пола при разных путях поступления канцерогена (аппликации на кожу, введения под кожу или в брюшную полость, введение через рот с питьевой водой или пищей, интратрахеально или ингаляционно). При выборе способа введения следует учитывать реальные пути поступления яда в условиях производства. Широко распространено мнение о большей чувствительности к канцерогенным веществам молодых животных. В связи с этим предложено использовать новорожденных животных как тест-объект для испытания химических веществ на канцерогенность.

63

3.ОСТРЫЕ И ХРОНИЧЕСКИЕ ОТРАВЛЕНИЯ. ПОРОГОВОЕ ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

3.1. Острые отравления

Острым профессиональным отравлением называется заболевание, возникающее после однократного воздействия вредного вещества на работающего. Острые отравления могут иметь место в случае аварий, значительных нарушений технологического режима, правил техники безопасности и промсанитарии, когда содержание вредного вещества значительно (в десятки и сотни раз) превышает предельно допустимую концентрацию, принятую для производственных помещений. Такое отравление в крайних случаях может либо окончиться быстрым выздоровлением, либо оказаться смертельным.

При чистке цистерн высокие концентрации паров бензина являются причиной чрезвычайно быстро наступающего отравления, которое может закончиться гибелью от паралича дыхательного центра, если пострадавшего сразу же не вынести на свежий воздух. Столь же быстрая гибель угрожает при вдыхании больших концентраций сероводорода, вызывающего тканевую аноксию. Однако, в отличие от молниеносно наступающих смертельных исходов острого отравления парами бензина или сероводорода, острое и даже смертельное отравление бромистым метилом выявляется после скрытого периода длительностью не менее 6–8 ч. Позднее развиваются признаки отравления в виде подергиваний, эпилептиформных судорог, затем следует потеря сознания и смерть. Особенно коварными являются отравления окислами азота из-за длительного (дни и недели) латентного периода, после которого может развиться тяжелый, зачастую смертельный отек легких.

Во многих случаях следствием перенесенного острого отравления являются стойкие нарушения здоровья. Так, в течение месяцев и даже лет после острого отравления бромистым

64

метилом могут сохраняться неверная походка, повышенная утомляемость, забывчивость, ослабление зрения, парезы периферических нервов; после отравления сероуглеродом – расстройства чувствительности, нарушение рефлексов, дефекты зрения и расстройство психической деятельности.

Раздражающие пары и газы редко вызывают тяжелые острые отравления благодаря тому, что болезненное раздражение заставляет рабочих быстро покидать помещение. Кроме того, экссудативная фаза воспалительной реакции, вызванная раздражающими веществами, резко уменьшает возможность дальнейшего проникания яда в организм. Однако массивные концентрации раздражающих газов могут привести к рефлекторной остановке дыхания со смертельным исходом. В случае выздоровления, как правило, у таких пострадавших развивается токсический пневмосклероз.

Нерезко выраженные острые отравления обычно и не сопровождаются длительным нарушением здоровья; но серия повторных легких острых отравлений может привести к потере работоспособности на длительный срок. Такой результат часто рассматривают как хроническое отравление, хотя, строго говоря, это не совсем правильно.

В промышленной токсикологии существует понятие о коэффициенте опасности внезапного острого ингаляционного отравления – КОВОИО (Н.В. Лазарев). При утечке газа или летучего вещества возможность острого отравления тем выше, чем выше насыщающая концентрация (C20), чем ниже смертельная концентрация (СL50) и чем меньше коэффициент распределения пара или газа между кровью и воздухом (λ).

Значения λ для крови далеко не всегда известны. Для легкорастворимых в воде органических паров или газов величину К для крови в первом приближении можно заменить коэффициентом распределения вещества между водой и воздухом. При отсутствии данных о коэффициенте распределения паров вещества между водой и воздухом расчет КОВОИО можно

65

произвести, заменив в формуле λ , а при необходимости и С20, их выражениями через другие параметры:

λ = 62,3 ST/pM,

где S – растворимость вещества в воде, г/л; Т – абсолютная температура; р – давление насыщенных паров, мм рт. ст.; М – молекулярный вес. В этом случае

КОВОИО = p2 · M2/S · CL50 · 353348,

после логарифмирования получаем следующее уравнение:

lg КОВОИО = 2 lg р + 2 lg М – lgS – lgCL50 – 5,55.

При невозможности даже приблизительного определения К вычисляют коэффициент возможности ингаляционного отравления (КВИО), который равен C20/CL50.

Этот коэффициент менее полезен, так как колебания величины λ для крови составляют не менее пяти порядков, а для воды еще больше, скорость же накопления вещества в организме зависит именно от К.

Значения КОВОИО, меньшие единицы, говорят о малой опасности острого отравления, а значения, выражаемые несколькими единицами, десятками и более, – о реальной опасности при аварийной утечке промышленного яда. Например, для паров этанола КОВОИО< 0,001, а для хлороформа– примерно7; для диэтиленгликоля– менее0,00001, адляформальгликоля– примерно660.

3.2. Хронические отравления

Хроническим отравлением называется заболевание, развивающееся после систематического длительного воздействия малых концентраций или доз вредного вещества. Имеются в виду дозы, которые при однократном поступлении в организм не вызывают симптомов отравления.

66

Для многих промышленных ядов характерны только хронические отравления. Причиной этого может быть тот факт, что концентрации, вызывающие острое отравление, в производственных условиях практически недостижимы. Таковы свинец, марганец, тринитротолуол, пары ртути. В других случаях хроническое отравление в условиях практики не может быть вызвано ядом из-за быстрого его расщепления в организме или выведения. Так, двухвалентное железо – парализующий яд, но оно чрезвычайно быстро окисляется в организме в трехвалентное комплексное соединение, и производственные отравления железом не встречаются.

Существуют яды, вызывающие только острые отравления, например синильная кислота. «Хронические» отравления этим ядом рассматриваются как результат ряда острых легких или тяжелых отравлений. Долгое время аналогичным образом рассматривали и хронические отравления окисью углерода. Однако в настоящее время возможность хронического отравления ею твердо доказана. Следовательно, любой промышленный яд может вызвать хроническое профессиональное заболевание в результате либо длительного воздействия малых подпороговых концентраций, либо в случае повторения легких острых отравлений.

3.3. Пороговые концентрации при однократном воздействии яда

Пороговыми называются наименьшие концентрации, вызывающие тот или иной эффект (Сmin). Пороговые концентрации, вызывающие острое отравление, всегда значительно больше, чем пороговые концентрации, вызывающие хроническое отравление.

В практике промышленной токсикологии, как правило, не определяются пороги острого отравления, а выявляются лишь

67

пороги однократного и хронического действия. В физиологии пороговым обозначают минимальное воздействие, в результате которого можно обнаружить реакцию живого организма на данный вид раздражителя. В токсикологии пороговым логично было бы называть воздействие химического агента, вызывающее наименьший вредный эффект. При таком определении пороговой дозы или концентрации они должны быть выше, чем оказывающие чисто физиологическое действие. Желательность определения порога вредного действия в промышленной токсикологии очевидна, так как такой порог показывал бы недопустимую концентрацию или дозу даже при однократном воздействии. Однако порог именно вредного действия крайне трудно определить. Переход от физиологического воздействия, вызывающего чисто адаптивные реакции, к воздействию, наносящему вред организму, настолько нечеток, что такой порог определяется экспериментатором субъективно, а потому он непригоден для учета сравнительной токсичности ядов. Вместе с тем физиологический порог достаточно четок: в практике промышленной токсикологии он часто определяется как действующая доза или концентрация в том случае, когда вдвое меньшая оказывается по результатам статистически не отличающейся от контроля. Поэтому, как правило, учитываются именно физиологические пороги, причем чаще всего сравнивается один и тот же показатель физиологического состояния организма до и во время или после воздействия химического агента.

Пороговые дозы и концентрации должны служить для количественного сравнения токсичности вещества на относительно низком уровне. Однако в настоящее время не установлено единого метода определения пороговых величин. Очевидно, что величина эта зависит не только от природы вещества и объекта воздействия, но и от способа введения вещества, от длительности воздействия при ингаляции, от срока измерения той или иной исследуемой функции, от того, какой именно показатель функционального состояния организма ре-

68

гистрируется и какова методика измерения показателя. Поэтому, как правило, при изучении токсичности неизвестного вещества исследуется несколько функций с целью нахождения наиболее чувствительной и определяющей наименьшую дозу порогового воздействия. В токсикологической практике выработан для этой цели некоторый набор показателей, принадлежащих условно к трем следующим уровням:

1)к уровню реакций целостного организма (двигательная активность, вес животного, мышечная сила, состояние терморегуляции, порог нервно-мышечной возбудимости и т.д.);

2)к уровню реакции систем и органов (функция печени, почек, сердечно-сосудистой системы, щитовидной железы, надпочечников и т.п.);

3)к субклеточному и клеточному уровням (отдельные биохимические показатели крови, содержание SН-групп и белка сыворотки крови, кислотные эритрограммы, состояние фагоцитоза, С-реактивный белок и т.п.).

Установлено, что показатели реакций на уровне целостного организма менее чувствительны, чем реакции двух других групп. Однако они интегральны, следовательно, сравнимы и, в ряде случаев, более значимы для токсиколого-гигиенического исследования. При исследовании действия неизвестного вещества сравнение с известными часто доступно лишь по интегральным показателям, т. е. показателям, отражающим токсическое действие в его совокупности. Однако нередко специфику нового вещества можно предвидеть по аналогии, учитывая активные группы и химические связи соединения.

Учет функционального состояния центральной нервной системы является, как правило, полезным, так как воздействие на любую систему, если не в первую, то во вторую очередь, скажется на ЦНС. В частности, метод условных рефлексов, позволяющий определять пороговые концентрации или дозы промышленных ядов при однократном воздействии, полностью себя оправдал. В большинстве случаев он оказался

69

наиболее чувствительным. Существенным недостатком этого метода является значительная трудоемкость и длительность предварительного периода воспитания условного рефлекса и дифференцировки к нему. Однако, как показывает практика экспериментов, при введении веществ животным в желудок чувствительность дифференцировочной реакции не выше, чем угасательной, а потому можно сократить трудоемкость за счет использования реакции угасания.

Для газов и паров, как правило, желательно иметь пороговые концентрации в воздухе, а не дозы, хотя для определения сравнительной токсичности имеют значение и дозы, правда, вводимые не в желудок, а внутрибрюшинно. Введение яда, производимое подкожно или внутрибрюшинно, предполагает более полное его всасывание по сравнению с внутрижелудочным введением. Именно внутрибрюшинный и подкожный способы введения дают точное совпадение токсических доз, определявшихся разными авторами для одних и тех же веществ. Так, при введении через рот DL50 одних и тех же веществ, определенные в разных лабораториях, отличались в среднем в 5 раз, CL50 при ингаляционных затравках различались в 3,8 раза, DL50 при подкожном введении – в 1,8 раза, а при внутрибрюшинном – в 1,3 раза. Такое точное совпадение данных разных лабораторий является обоснованием выбора способа введения ядов, особенно для сравнительного их изучения в эксперименте.

Определение пороговых концентраций паров и газов предпочтительнее производить во время вдыхания животными воздуха с известной концентрацией промышленного яда. Исследования, проводимые после экспозиции, в случае очень легко обратимого действия вещества, например для многих органических растворителей, приводит к завышению пороговых концентраций. Для определения однократных пороговых доз вполне пригоден такой простой показатель, как масса животного. Кроме простоты учета и интегральности этого показате-

70