534

иллюстрацией того положения, что количественное и качественное своеобразие токсического эффекта у животных различных видов существенным образом может зависеть от особенностей обмена веществ.

Целый ряд других факторов имеет также очень важное, а иногда и определяющее значение. К таким факторам следует отнести, например, степень сложности и дифференцированности центральной нервной системы, уровень развития регуляторных механизмов физиологических функций, продолжительность жизни, размер животного, особенности кожных покровов. Остановимся только на двух из них – на продолжительности жизни животных различных видов и на весе их тела, а также на значении этих факторов для практической деятельности токсикологов. При проведении экспериментальных исследований, в особенности имеющих целью обоснование предельно допустимых концентраций ядов во внешней среде, их продолжительность и условия проведения устанавливаются заранее, до проведения опытов. Естественно, что они в какой-то мере должны соответствовать тем условиям реальной действительности, которые моделируются в эксперименте. Наиболее целесообразно продолжительность такого эксперимента устанавливать, исходя из соотношения той доли жизни, в течение которой человек может подвергаться воздействию яда, и всей его жизни. Аналогичное соотношение должно быть сохранено и для выбранных в эксперимент животных. При этом может возникнуть вопрос о том, действительно ли продолжительность жизни должна быть тем критерием, который при решении вопроса о необходимой длительности эксперимента следует учитывать в первую очередь? По-видимому, да.

Продолжительность жизни хорошо коррелирует и имеет существенную регрессию со многими чрезвычайно важными видовыми показателями. Так, например, если обозначить: х – lg продолжительности жизни, у – lg веса тела, z – lg веса мозга,

241

w – индекс цефализации1, то установленные зависимости имеют следующий вид:

Уравнения (4) и (5) приблизительно идентичны. Однако уравнение (5) более приемлемо, так как w и у являются независимыми переменными. Результаты расчетов практически не изменяются, если вместо веса тела в формулу (5) подставить специфическую скорость обменных процессов, потому что обе эти переменные имеют корреляцию, равную 0,998, т.е. связаны почти функциональной зависимостью.

Если обозначить через r величину обмена веществ в калориях на килограмм (кал/кг) в день и, применив соотношение

подставить это выражение вместо у в уравнение (5), то получится соотношение продолжительности жизни и независимых переменных w и r:

Работы о корреляции различных видовых показателей очень важны для токсикологов. Теоретически обосновывая метод экстраполяции токсикологических данных с животных на человека, Г.Н. Красовский выбрал в качестве рабочей гипотезы «определяющее правило веса тела». Для этой цели автором с помощью ЭВМ было рассчитано около 700 уравнений регрессии, связывающих параметры токсичности и вес тела.

1 Наиболее простым вариантом индекса цефализации является отношение квадрата веса мозга, к весу всего тела. Принято условно считать, что высота умственного развития пропорциональна этому индексу.

242

Видовая чувствительность животных (4–5 видов) к воздействию более 400 веществ исследовалась на основе различных показателей острой токсичности, а для 250 веществ – по величинам фармакологических доз. Было установлено, что для 80– 85 % веществ связь параметров токсичности с весом тела является линейной. Однако интенсивность изменения видовых различий в чувствительности к ядам в каждом отдельном случае выражалась индивидуальной величиной коэффициента регрессии b. Среди 700 проанализированных веществ имелись соединения, показатели токсичности которых резко уменьшались (b = 0,1) или резко возрастали (b = 5,5).

Однако для подавляющего большинства веществ коэффициенты b находились в интервале от 0,9 до 0,5, т.е. чувствительность животных к ним линейно возрастала с увеличением веса тела. Около 20 % соединений имели величины коэффициентов регрессии, близкие к 1, что свидетельствует о практически одинаковой токсичности этих веществ для всех видов исследованных лабораторных животных. Примерно для 10 % веществ чувствительность животных с увеличением веса не увеличивалась, а, наоборот, линейно уменьшалась от мелких к крупным (b > 1,0). Приведенные результаты свидетельствуют о том, что параметры токсичности исследованных веществ подчиняются «определяющему правилу веса тела», а особенности видовых различий животных в большинстве случаев (для 80–85 % веществ) можно выразить уравнением первого порядка. На основе полученной закономерности был разработан и апробирован расчетный метод экстраполяции токсикологических данных с животных на человека. Совпадение расчетных и эмпирически установленных величин оказалось вполне удовлетворительным.

Заканчивая краткое рассмотрение вопроса о видовых особенностях взаимодействия организма и яда, еще раз подчеркнем, что отдельные факторы, определяющие видовую чувствительность различных животных и человека, а следовательно, и спе-

243

цифическую особенность токсического эффекта, очень тесно связаны между собой. Выделение отдельных факторов из сложного комплекса видовых свойств является сугубо условным и отражает лишь начальный, аналитический этап в исследовании сложных взаимоотношений между организмом и ядом.

9.2. Влияние пола на токсический эффект

Вопрос о влиянии половых особенностей организма на проявление и характер токсического эффекта при воздействии различных ядов относится к числу наименее выясненных. Экспериментальные данные, полученные на животных, весьма противоречивы. В исследованиях одних авторов более чувствительными оказывались самки, в экспериментах других – самцы. Противоречивыми оказываются и данные, полученные на людях в условиях случайных интоксикаций.

В.А. Покровский, обобщая данные о состоянии здоровья и заболеваемости мужчин и женщин, работающих на заводах синтетического каучука, пришел к выводу о большей чувствительности женского организма к отдельным органическим ядам. Особенно важно отметить при этом, что различия относятся не только к специфическому их влиянию на половую функцию, но и к общим проявлениям токсического эффекта.

А.А. Каспаров в работе, посвященной изучению условий труда и состояния здоровья рабочих, занятых на производстве борной кислоты, приводит следующие данные. Было обследовано 210 женщин и 80 мужчин, работавших в условиях воздействия паров и аэрозолей борной кислоты более 5 лет. 78 % женщин и 86 % мужчин находились в возрастной группе 20– 39 лет. Результаты обследования свидетельствуют о существенном различии между мужчинами и женщинами по целому ряду показателей, хотя сам автор и не говорит ничего об этом в выводах.

244

9.3. Возраст и токсический эффект

Механизм токсического эффекта у животных разного возраста различен. Относительные возрастные различия экспериментальных животных по отношению к токсическим веществам идентичны и по отношению к человеку. Так, например, чувствительность подростков к токсическим веществам в 2–3 и даже 10 раз выше, чем у взрослых. Объяснение причин этого явления в значительной степени носит гипотетический характер. Отмечая высокую чувствительность подростков, следует заметить, что в ряде случаев дети, в отличие от подростков и взрослых людей, оказываются наименее восприимчивыми к ядам. И.Г. Фридлянд объясняет это большей устойчивостью детского организма к гипоксии и выраженной чувствительностью к гипоксии подростков и юношей.

Рассмотрение вопроса о возрастных особенностях реакций организма в ответ на воздействие вредных веществ целесообразно закончить словами Н.В. Лазарева: «Будущий исследователь проблемы возрастной чувствительности к ядам будет ставить вопрос не „вообще“, не абстрактно, ибо нет никаких оснований ожидать общего для всех ядов решения, а вполне определенно: он должен будет изучать связь между возрастом и чувствительностью к определенным ядам. Это не значит, что нет никакой надежды на установление более широких обобщений. Это значит лишь, что эти обобщения, как всегда, будут основываться на фактах и будут, вероятно, требовать в различных случаях и соответствующего неодинакового объяснения».

9.4. Индивидуальная вариабельность чувствительности к ядам

Тот факт, что различные индивиды одного и того же вида, пола и возраста реагируют неодинаково на одну и ту же дозу

245

яда, хорошо известен и вряд ли нуждается в подтверждении. Очевидно, что в основе большой вариабельности индивидуальной чувствительности к ядам лежит биохимическая индивидуальность: «…совершенно невозможно найти такое лекарство, которое действовало бы одинаково на всех людей. Достигнуть этого было бы возможно лишь в том случае, если бы изменчивость, представляющая собой краеугольный камень эволюции, и биохимическая индивидуальность были устранены». Это в полной мере относится не только к лекарствам, но и к ядам.

Биологическую вариабельность, в основе которой лежит биохимическая индивидуальность, в токсикологии, как и в ряде других медико-биологических дисциплин, часто рассматривают как неизбежное зло. Для уменьшения ее разрабатывают различные методы статистической обработки эмпирических данных. Впоисках общих закономерностей изучаемых процессов иногда полностью игнорируется информация об индивидуальных особенностях каждого изучаемого члена обследуемой популяции. Амежду тем проблема индивидуальной чувствительности к токсическим агентам, границы ее вариабельности, выбор критериев оценки границ этой последней, а также причины и механизмы, лежащие в основе данного явления, продолжают оставаться наименее разработанными. Причина сложившейся ситуации– большая сложность рассматриваемой проблемы. Вряд либудет преувеличением вывод о том, что многие вопросы качественных и количественных особенностей токсического эффекта не могут быть поняты без учета перечисленныхфакторов, определяющихбиохимическуюиндивидуальность.

9.5. Биоритмы и токсический эффект

Значение видовой, половой, возрастной и индивидуальной чувствительности, равно как и роль других факторов, например питания, для развития и проявления токсических эффектов с давних пор находится в сфере внимания токсикологов. Кчислу таких

246

факторов, которые, при прочих равных условиях, определяют состояние организма, а значит, и выраженность токсического эффекта, следует отнести еще один – временной, т.е. фактор, связанный с внутренними «биологическими часами». Этот фактор до последнего временинепривлекалвниманиятоксикологов.

Колебания активности внутренней среды организма, именуемые биоритмами, имеют различные периоды и отличаются по амплитуде. Наиболее выраженными являются сезонные колебания и колебания суточные, или циркадные.

Сезонные биоритмы. В табл. 9–11 приведены некоторые данные о сезонных различиях в проявлении фармакологического эффекта.

Таблица 9 Действие мединала и на его фоне кофеина на засыпание

ипродолжительность сна интактных мышей

вразличное время года (по данным П.П. Голикова)

Таблица 11 Сезонный ритм концентрации кортикостерона

Представленные результаты о гипнотическом действии мединала (0,175 г/кг) и антигипнотическом эффекте кофеина (4 мг/кг) свидетельствуют о том, что исследуемые показатели в разное время года были существенно различными. Весной время засыпания интактных мышей было минимальным, а летом и осенью оно было значительно большим. Продолжительность же сна у животных изменялась в противоположном направлении: наиболее долго они спали весной; зимой и летом животные спали меньше, а осенью продолжительность сна сокращалась еще больше.

В качестве примера биоритмов-показателей, очень важных для оценки реактивности организма и часто используемых токсикологами, можно привести данные П.П. Голикова о сезонном ритме гипофизадреналовой системы (см. табл. 9).

Из табл. 10, 11 видно, что различия в степени выраженности показателей, исследованных в разные сезоны, являются весьма значительными и статистически достоверными. Другими исследователями установлено, что максимальное содержание радиоактивного йода в щитовидной железе белых крыс и кроликов наблюдается весной, а минимальное – летом. Различие в поглощении йода в период наивысшего накопления, по сравнению с другими периодами, статистически достоверно.

Отмеченный факт для токсикологов очень важен. Токсикологические эксперименты на животных, осуществляемые, например, с целью обоснования предельно допустимых концентраций вредных веществ в окружающей человека среде (в атмо-

248

сфере городов, воздухе производственных помещений, воде водоемов и т. п.), проводят по три-четыре месяца на протяжении всего года. Причем с разными концентрациями они иногда ведутся не параллельно, а последовательно. В том случае, когда в первом эксперименте не удается «попасть» на минимально действующую, пороговую концентрацию, опыт приходится повторять. Очевидно, что такой повторный эксперимент может быть осуществлен в другое время года, в другой сезон. Последствия такого исследования могут быть самыми неожиданными.

Суточные биоритмы. По-видимому, не менее важное значение для реакций взаимодействия организма и яда имеют не только сезонные биоритмы, но и ритмы суточные, т.е. биоритмы с суточной периодичностью. Специальных сводок по влиянию суточных биоритмов на чувствительность экспериментальных животных и человека к лекарствам и ядам обнаружить не удалось. Однако отдельные работы, относящиеся к этой проблеме, встречаются. Весьма интересным, например, является исследование Д.С. Саркисова с соавт., не имеющее, на первый взгляд, непосредственного отношения к токсикологии. Изучалось соотношение клеточной и внутриклеточной форм репаративной регенерации в печени белых мышей. Дистрофию печени вызывали путем подкожного введения четыреххлористого углерода. Для учета суточных колебаний митотической активности клеток печени мышей убивали в 0, 2, 4, 6, 7, 8, 9 и 10 ч.

Наибольший абсолютный подъем уровня митотической активности у подопытных и контрольных животных в исследуемом диапазоне отмечен в 6 ч утра. Хотя это и не является очевидным, правомерно предположить, что различные показатели функции печени, определяемые в токсикологических экспериментах, не будут одинаковыми в утренние и вечерние часы.

Колебания уровня интенсивности различных показателей организма в течение суток известны, по крайней мере, для 100 физиологических функций. Установлено, например, что в период с 15 до 3 ч в печени происходит накопление гликоге-

249

на, а в период с 3 до 15 ч гликоген отдается. Максимальное содержание сахара в крови наблюдается в 9 ч утра, минимальное – в 18 ч. Внутренняя среда организма в первой половине суток (с 3 до 15 ч) находится преимущественно в кислой, а во второй половине (с 15 до 3 ч) – в щелочной фазе. Уровень кровяного давления ниже всего в 9 ч утра; максимального значения оно достигает в вечернее время, в 18 ч. Содержание гемоглобина в крови бывает максимальным в 11–13 ч, минималь-

ным – в 16–18 ч.

Подобных примеров суточных колебаний различных показателей физиологических функций можно привести множество. Соответствующие данные продолжают интенсивно накапливаться. Токсикологи должны обратить самое серьезное внимание на эти факты. Если рассматривать токсические эффекты, как в количественном, так и в качественном аспектах, с точки зрения именно взаимодействия организма и яда, то не учитывать различий в уровнях показателей физиологического состояния организма, обусловленных внутренними биологическими часами, нельзя. Однако вопросы токсикологии, связанные с изучением биологических ритмов, не только не разрабатываются, но, по-видимому, и не поставлены, хотя они имеют не только теоретический интерес. Вспомним, например, двух- и трехсменный режим труда на некоторых производствах и на транспорте. Если оценивать токсиколого-гигиенические условия труда на производстве по состоянию физиологических показателей или по производительности труда, но не учитывать при этом суточных биоритмов, то вполне можно придти к неправильным выводам.

Вопрос о роли биоритмов применительно к токсикологии имеет самое непосредственное отношение к сформированному Wilder «закону начального объема», который во многих случаях может не только объяснить наблюдавшееся различие в величине токсического эффекта, но и предвидеть это различие. Закон начального объема является статистическим правилом, описы-

250