534

кровотока в интенсивно работающих органах может сделать их более «доступными» действию ядов.

Интенсификация окислительных процессов должна привести к быстрому накоплению продуктов окисления, что особенно опасно в тех случаях, когда продукты окисления более токсичны, нежели сам яд. Более опасными становятся все яды, препятствующие удовлетворению возрастающих при физической работе потребностей тканей в кислороде (метгемоглобинообразователи, окись углерода, цианиды, некоторые азиды). Гиперемия кожи и обильное потоотделение способствуют лучшему растворению и более быстрой резорбции ядов через кожу. Даже временное снижение функциональной активности некоторых систем, в частности мочевыделительной, осложняет течение интоксикации вследствие затруднения выделения яда из организма.

Все было бы сравнительно просто, если бы физическая нагрузка в любом случае только увеличивала опасность отравления или тяжесть его течения. Однако известно, что снижение функциональной активности системы органов пищеварения во время работы, наоборот, затрудняет всасывание ядов, поступающих в организм через пищеварительный тракт. Если вдыхание летучих ядов происходит не в течение всего рабочего дня, а периодически, то выделение их в промежутках будет идти быстрее при продолжающейся работе вследствие увеличения легочной вентиляции. Усиление ферментативных процессов может способствовать более быстрому обезвреживанию многих ядов, например, путем их окисления.

Иного характера взаимоотношений между работающим организмом и промышленными ядами следует ожидать при статических нагрузках. Действие последних на организм существенно отличается от того эффекта, который вызывает динамическая работа. Статические усилия не вызывают столь резкого повышения функций основных вегетативных систем, да и происходит эта активизация не столько во время самой рабо-

161

ты, сколько после ее прекращения (феномен Линдгарда). При работе в изометрическом режиме быстрее наступает утомление, сопровождающееся выраженными изменениями в коре головного мозга и на периферии – непосредственно в мышцах. В этом случае организм, вероятно, будет более чувствителен к нейротропным химическим веществам.

Как видно, решающая роль в определении характера влияния физической нагрузки на действие различных ядов или даже определенных химических групп принадлежит эксперименту.

Немногочисленные факты, полученные в опытах на животных, иллюстрируют лишь одну сторону влияния нагрузки на действие ядов – увеличение их токсичности, в первую очередь, за счет усиления легочной вентиляции и большего поступления их в организм за более короткое время. Усиление токсичности при физических нагрузках наблюдалось при воздействии паров соляной кислоты, четыреххлористого углерода, некоторых антихолинэстеразных веществ, дихлордиэтилсульфида, свинца, окиси углерода. Оказалось также, что работа может влиять не только на «силу» действия яда, но и на локализацию повреждения – парезы и параличи при ртутной и свинцовой интоксикации развиваются в первую очередь на интенсивно работающей руке.

Второй важный аспект рассматриваемой проблемы – оценка влияния промышленных ядов на способность выполнять физическую нагрузку, другими словами, на работоспособность организма. Здесь можно было ожидать получения более однозначного ответа – острая и тем более хроническая интоксикация снижает работоспособность. В большинстве случаев дело обстоит именно так: снижение «работоспособности» животных (при плавании в воде, беге в третбане, висении на деревянных стержнях и других способах исследования) наблюдали при действии инсектицида М-81, диэлдрина, смачивателей ДБ и ОП-7, стирола и альфа-метилстирола, винилпропионата, моно- и дихлорстирола, диоктилсебацината,

162

моно- и диметиламина, пропилпропионата, бутилацетата, окиси углерода, бензина. Однако в ряде экспериментов были получены и противоположные результаты – яд повышал «работоспособность» животных. Есть основания предполагать, что повышение работоспособности при действии промышленных ядов следует расценивать в большинстве случаев как проявление начальной фазы интоксикации. При остром отравлении повышение работоспособности можно рассматривать как проявление фазы тревоги общего адаптационного синдрома, для которого характерно временное повышение резистентности организма. При хронической интоксикации временное повышение работоспособности может быть обусловлено развитием «состояния неспецифически повышенной сопротивляемости» (СНПС), для которого характерно повышение устойчивости организма ко многим неблагоприятным воздействиям, в том числе и к утомлению при мышечной нагрузке. При дальнейшем развитии интоксикации, когда СНПС сменяется снижением устойчивости организма, уменьшается и его способность выполнять физическую нагрузку.

Нельзя исключить и такую возможность, когда промышленный яд в небольших концентрациях действует как фармакологический стимулятор работоспособности.

Заметно изменяется тяжесть, а иногда и характер течения интоксикации в организме, предварительно подвергнутом многократному воздействию умеренных мышечных нагрузок, т.е. в физически тренированном организме. В процессе адаптации к мышечным нагрузкам развивается, как уже упоминалось, «состояние неспецифически повышенной сопротивляемости», для которого типично повышение устойчивости не только к тренирующему организм фактору, но и ко многим другим воздействиям, в том числе к действию промышленных ядов. В механизме формирования СНПС под влиянием мышечной тренировки важную роль играют повышение активности адренергических структур ретикулярной формации ствола головно-

163

го мозга, повышение реактивности гипофиз-адреналовой системы и увеличение клеточной и тканевой резистентности. Немаловажное значение имеет также то, что тренировка способствует установлению более высокой степени координации и корреляции между различными системами организма, в частности между моторикой и ее вегетативным обеспечением. Установлено, что «тренированные» животные более устойчивы к действию этанола, диэтилового эфира, хлороформа, трихлорэтиламина. Несомненно, что физическая культура и спорт являются важной составной частью системы мероприятий по профилактике профессиональных интоксикаций.

Питание. Питание, как и физическую нагрузку, также лишь условно можно рассматривать в качестве внешнего фактора производственной среды. Интенсивность и характер действия промышленных ядов, безусловно, зависят от количественного и качественного состава пищевого рациона. При анализе влияния питания на действие ядов следует учитывать три основных направления: во-первых, оценку влияния количественного и качественного состава пищевого рациона на состояние организма, степень и выраженность токсического эффекта при воздействии химических агентов; во-вторых, оценку перспективности попыток воздействовать на резорбцию, превращение и выделение ядов увеличением содержания в рационе той или иной группы пищевых веществ; в-третьих, оценку эффективности включения в обычный рацион пищевых добавок (специальное лечебно-профилактическое дополнительное питание). Второе и третье из названных направлений будут рассмотрены в главе 10, посвященной профилактике отравлений промышленными ядами.

То, что известно о роли питания, можно в общем виде сформулировать следующим образом. По-видимому, за редким исключением, количественный или качественный дефицит питания неблагоприятно сказывается на течении интоксикации. Известно, что в Германии, например, к концу Первой мировой

164

войны в результате тяжелого продовольственного кризиса резко снизилась сопротивляемость рабочих к действию промышленных ядов. Голодание серьезно нарушает ряд синтетических процессов детоксикации, в частности синтез глюкуроновых кислот. Неполноценное питание ведет к значительно более выраженным изменениям веса тела и других показателей состояния подопытных животных, подвергавшихся хроническому воздействию ряда промышленных ядов: пиридина, монобутиламина, стирола и его хлорпроизводных, циклогексанона, пропилпропионата, бутилацетата и др. Ограничение количества корма или перевод животных на неполноценное питание (лишение зеленого корма, полноценных белков и т. д.) стало распространенным методическим приемом, позволяющим выявлять вредное действие малых концентраций или доз ядов.

В настоящем разделе в довольно фрагментарной форме были рассмотрены некоторые факторы и приведены соответствующие примеры, имеющие целью показать, что любой токсический эффект всегда является результатом очень сложного взаимодействия между организмом, ядом и теми условиями внешней среды, в которых это взаимодействие осуществляется. Каждый из трех названных «компонентов» сам по себе чрезвычайно сложен и изменчив как в качественном и количественном отношениях, так и во времени. Совершенно очевидно, что результат взаимодействия таких сложных переменных также не будет постоянным, однозначным и количественно определенным. Так оно и есть на самом деле. Именно поэтому, получая сведения о том или ином конкретном токсическом эффекте, о качественном своеобразии его проявления и количественных характеристиках, всегда следует рассматривать его не в абсолютном, однозначном смысле, а только с вероятностной точки зрения. Только в том смысле, что этот эффект в повторном эксперименте будет, «вероятно, таким же», что при прочих равных условиях он будет таким же только «в среднем».

165

6. ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ПОСТУПЛЕНИЕ, ТРАНСПОРТ, РАСПРЕДЕЛЕНИЕ

И ВЫДЕЛЕНИЕ ПРОМЫШЛЕННЫХ ЯДОВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Чрезвычайное разнообразие химических соединений, используемых в промышленности, затрудняет детальное изложение известных процессов поведения чужеродных для организма соединений согласно определенной классификации. Поэтому ряд вопросов освещен в общей форме и рассмотрены только некоторые типичные классы соединений в основном со сходными физико-химическими свойствами.

Поступление в организм, распределение между органами

итканями, метаболизм и выделение посторонних для организма веществ требуют их проникновения через ряд биологических мембран. В связи с этим в первую очередь рассмотрим механизмы, посредством которых осуществляется этот процесс. Все мембранные системы организма имеют в основном общее строение

ианалогичные функциональные свойства. Мембраны представляют собой образованные белково-фосфолипидными комплексами структуры, обладающие ограниченной проницаемостью для тех или иных соединений. Существуют различные взгляды на строение клеточной мембраны, но в основном принимается гипотеза трехслойной мембраны. При этом два белковых слоя, из которых один обращен в сторону цитоплазмы, а другой– наружу, заключают слой двойного липида. Молекулы фосфолипида ориентированы таким образом, что их гидрофильные (полярные) группы направлены в сторону белка, а гидрофобные поверхности соприкасаются. Толщина каждого слоя порядка 2–3 нм. Предполагается далее, что в клеточных мембранах существуют ультрамикроскопические поры, образованные гидрофильным вещест-

вом преимущественно влипидных частях мембран. Мембраны ипоры имеютопределенные заряды.

Упрощая сложный вопрос о прохождении различных веществ через мембраны, можно его разделить на пассивный пе-

166

ренос, протекающий без затраты энергии, и перенос активный. Для последнего необходима энергия, которая образуется в результате метаболизма, осуществляемого в самой мембране.

Токсиколога интересует вопрос проникновения в клетку веществ, возникающих за ее пределами. В этой связи уместно привести высказывание А. Поликара и М. Бэсси: «Нельзя не признать, что наши знания о механизме депонирования аномальных веществ в клетке сугубо фрагментарны». В общих чертах известно, что наличие липидного слоя объясняет способность проходить через клеточную мембрану и накапливаться в клетке растворимых в липидах веществ без затраты энергии (в дальнейшем эти вещества могут подвергаться химическим перестройкам внутри клетки). В основе этого процесса лежит диффузионный механизм. Проникновение через поры веществ с размером молекул меньше величины пор рассматривается как фильтрация, которая также не требует затраты энергии. Активный перенос обеспечивает проникновение через мембраны нерастворимых в липидах веществ. Этот процесс относится к категории ферментативных и может осуществляться против градиента концентраций. Среди посторонних веществ, проникающих в клетку в силу активного транспорта, называют разнообразные промышленные яды-электролиты, а также катионы металлов. Активный транспорт осуществляется путем образования временных комплексов с транспортируемым веществом. Таким путем проникают в клетку натрий, калий и другие металлы первой группы, а двухвалентные катионы – путем образования фосфатных хелатов; так, например, марганец и магний транспортируются в виде белково-фосфат- ного комплекса.

Промышленные яды попадают в организм через дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт и через кожу. Некоторые особенности поступления их каждым из перечисленных путей необходимо рассмотреть более подробно.

167

6.1. Всасывание ядов из дыхательных путей

Всасывание ядовитых соединений через дыхательную систему относится к наиболее быстрому пути поступления в организм. Это объясняется как очень большой поверхностью легочных альвеол (по подсчетам она составляет 100–120 м2), так и непрерывным током крови по легочным капиллярам. Не останавливаясь на подробностях строения альвеол, укажем, что они образованы сплошным слоем чрезвычайно тонкого эпителия, расположенного на лишенной структуры базальной мембране, общей для двух соседних альвеол. Воздухоносная часть альвеол покрыта выстилающим комплексом, который состоит из двух слоев – мукоидной и липидной пленок, в последней плавают альвеолярные макрофаги. Таким образом, общий барьер воздух/кровь можно схематически представить в следующем виде: липидная пленка, мукоидная пленка, слой протоплазмы альвеолярных клеток, базальная мембрана эпителия, в отдельных участках сливающаяся с базальной мембраной капилляров. Между альвеолами имеются участки межуточной ткани.

Газы и пары. Всасывание летучих соединений происходит уже частично в верхних дыхательных путях и трахее. На примере раздражающих веществ это доказано для фтористого и хлористого водорода, сернистого газа, ацетальдегида; на примере летучих неэлектролитов – для этилового спирта и ацетона.

Всасывание нереагирующих газообразных и парообразных неэлектролитов осуществляется в легких по закону простой диффузии в направлении падения градиента концентрации. Подобным образом происходит поступление из воздуха углеводородов, галогенуглеводородов, спиртов, эфиров и многих других летучих неэлектролитов. Скорость и величина задержки подобных веществ определяется их физико-химическими свойствами и в меньшей степени физиологическим состоянием организма (интенсивностью дыхания и кровообращения). Задержку в дыхательных путях нужно рассматривать одновре-

168

менно с поступлением яда в кровь и ткани организма. При вдыхании постоянной концентрации содержание яда в крови сначала быстро нарастает, а затем устанавливается примерно на одном уровне. Содержание яда в венозной крови постепенно выравнивается с его концентрацией в артериальной крови. Объяснение следует искать в том, что организм постепенно насыщается ядом и поглощение его существенно замедляется.

Хотя процесс поступления нереагирующих неэлектролитов из воздуха в кровь протекает по одному закону, предельное содержание яда в крови зависит от его физико-химических свойств, из которых наибольшее значение имеет коэффициент растворимости паров в воде. Чем выше значение этого коэффициента, тем больше вещества из воздуха поступает в кровь. Значение коэффициента растворимости сказывается также и на скорости, с которой устанавливается равновесие между содержанием вещества

ввоздухе и в крови. Неэлектролиты с высоким коэффициентом растворимости (спирт, ацетон) длительно переходят из воздуха

вкровь, соединения с низким коэффициентом растворимости (углеводороды) быстродостигаютравновесной концентрации между кровью и воздухом. Однако коэффициенты распределения многих летучих неэлектролитов между артериальной кровью и альвеолярным воздухом (K) часто несколько выше их коэффициентов растворимости в воде (λ), так как подобные соединения не

только растворяются в жидкой части крови, но и связываются сбелкамиплазмыи проникаютвнутрьэритроцитов.

Как уже упоминалось выше, физиологическое состояние организма, зависящее часто от тяжести выполняемой работы (интенсивность дыхания и кровообращения), оказывает влияние на процесс сорбции летучего неэлектролита. Скорость наступления равновесия кровь/воздух при усиленном дыхании возрастает, особенно для веществ с относительно более высоким коэффициентом растворимости. Увеличение скорости кровообращения больше сказывается на задержке соединений, коэффициенты растворимости которых меньше единицы.

169

Установлено, что у людей задерживается в организме в состоянии равновесия при невысоких концентрациях в воздухе бензола от 40 до 65 %, толуола – от 41 до 63 %, трихлорэтилена – от 46 до 96 %, хлороформа (при наркозе) вначале – от 74 до 80 %, а затем – около 60 %.

Среди летучих неэлектролитов встречаются соединения, задержка которых в дыхательных путях не подчиняется изложенным закономерностям. В том случае, когда соединение чрезвычайно быстро метаболизируется, его задержка при вдыхании происходит с постоянной скоростью, не меняясь во времени. Примером являются сложные эфиры винилового спирта

ижирных кислот. С постоянной скоростью задерживаются в дыхательных путях также так называемые реагирующие газы

ипары, подвергающиеся химическим превращениям непосредственно в дыхательных путях или сразу после их резорбции

в кровь (НСl, HF, SO2, пары неорганических кислот и др.). Аэрозоли. Среди промышленных ядов, поступающих в ор-

ганизм через дыхательные пути, следует назвать аэрозоли, образующиеся в воздухе при многих производственных операциях: пыли, дымы, туманы. Это в первую очередь пыль минеральная (кварцевая, силикатная, угольная и т.д.), а также пыль различных металлов или, еще чаще, дымы или пыли окислов металлов и многие органические аэрозоли. Как правило, аэрозоли представляют собой смесь частиц разного размера. При дыхании эти частицы попадают в дыхательные пути, где одновременно происходят два процесса: задержка частиц по ходу дыхательных путей и выделение их из них. На задержке аэрозоля в дыхательных путях сказывается его агрегатное состояние и присущие ему физические и химические свойства: размер частиц, их форма, гигроскопичность, заряд, активность поверхности и т.д.

Наиболее полные представления о задержке аэрозолей в дыхательных путях связаны с размером частиц. Существует достаточно обоснованное суждение о преимущественной за-

170