534

тия СНПС видную роль играют явления «перекрытия», так как за- щитно-приспособительные комплексы имеют наряду со специфическим своеобразием и общие черты, чаще всего связанные с деятельностью регулирующих систем. Эти общие механизмы защиты создают хотя бы некоторую предуготованность организма к разнообразным воздействиям. Отсутствие каких-либо воздействий («жизнь под стеклянным колпаком») лишает организм сопротивляемостииобрекаетегонагибель.

Однако наличие СНПС совсем не означает полного благополучия организма. При привыкании к промышленным ядам нередко можно обнаружить наряду с симптомами повышенной устойчивости к специфическим и неспецифическим агентам также и признаки патологии. Так, в опытах А.О. Лойта у мышей при привыкании ЦНС к действию хлорированных углеводородов развивалась СНПС, но на вскрытии была обнаружена жировая дистрофия печени. СНПС не всегда сопутствует развитию привыкания к ядам; обычно это отсутствие СНПС связано

сочень суровым режимом воздействия, ведущего к быстрому «срыву» привыкания, или с определенным этапом выработки привыкания, требующим слишком большого напряжения ком- пенсаторно-защитных механизмов.

Таким образом, СНПС часто бывает спутником привыкания. Наличие СНПС при длительном или повторном контакте

схимическим фактором указывает на привыкание организма к действию этого фактора. Однако, если при привыкании происходит чрезмерное напряжение компенсаторно-приспособи- тельных механизмов, СНПС может отсутствовать.

4.10. Привыкание к ядам со специфическим действием

Привыкание возможно к ядам, обладающим не только неспецифическим, но и специфическим действием. Последнее связано с уменьшением влияния этих ядов на структуры, обладаю-

111

щие повышенным сродством к данным химическим соединениям. В экспериментальных условиях наблюдали привыкание

кгепатотропному эффекту фторхлорпропана, четыреххлористого углерода, диметилформамида; к гипоксическому действию тетранитрометана; к действию на сердечно-сосудистую систему нитроциклогексана, эпихлоргидрина; к метгемоглобинообразующему действию анилина и цианистого аллила и т.д.; у людей –

кдействию нитроглицерина, окиси углерода и др.

Защитно-приспособительные реакции при привыкании кядам специфического действия носят двоякий характер. Они включают в себя как реакции регулирующих и координирующих систем, имеющие много общего при самых разнообразных воздействиях, так и реакции сугубо специфические для данного агента. При этом, чем большей специфичностью обладает данное вещество, тем более узкими приспособительными сдвигами отвечает организм. Вместе с тем, несмотря на специфичность, комплекс этих реакций может быть весьма разнообразен: уменьшение проницаемости тканевых барьеров, например, для ядов резко раздражающего действия; ускорение инактивации в организме

иэлиминации самих ядов и продуктов их превращения; повышение устойчивости клеточных структур, например, увеличение резистентности к кислоте эритроцитов животных, привыкших канилину, окисицинка, сернистому газу.

Возможно привыкание к специфическому действию ядов

инеорганического происхождения, в том числе к металлам. При этом значительно повышается сопротивляемость к соединениям, которые вызывают именно хронические профессиональные отравления. Так, например, повторные внутрибрюшинные инъекции мышам небольших доз кадмия, ртути, индия, свинца, серебра, марганца и др. повышали устойчивость к действию смертельной дозы того же металла. После 13-кратного введения кобальта в дозе 2,5 мг/кг нужна огромная доза (~1000 мг/кг),

чтобы вызвать летальный эффект, в то время как DL50 его составляет <50 мг/кг. Однако ряд металлов при тех же условиях

112

поступления не вызывает привыкания, например, медь, никель, таллий, селен, железо, а некоторые металлы (цинк, хром, барий) даже повышают чувствительность организма к их воздействию в смертельных дозах. Причины такого различного действия металлов пока остаются неясными.

Особого внимания требует вопрос о возможности привыкания к хроническому действию ядов, обладающих мутагенным иэмбриотропным действием и вызывающих хромосомные перестройки. Цитогенетический анализ клеток костного мозга, крови, регенерирующей печени, семяродного эпителия семенников показывает, что при хроническом воздействии ядов– представителей различных групп химических соединений– вначале наблюдается увеличение количества хромосомных аберраций, азатем стабилизация эффекта, несмотря на продолжающееся воздействие, причем в ряде случаев количество хромосомных перестроек дажевозвращаетсякисходному уровню.

Наблюдаемая нормализация состояния гемопоэза связана с высокой репаративной способностью клеток костного мозга и возможностью появления клеточных популяций, устойчивых к воздействию химического агента. Однако в то же время в других тканях могут выявиться признаки патологии. Особо опасно проявление мутагенного эффекта в генеративных клетках, что может повлечь за собой возникновение генных мутаций.

Возможность привыкания к эмбриотропному действию показана в эксперименте для ряда фармакологических и токсических соединений. Так, ингаляционные затравки крыс хлоропреном (вещество с резко выраженными тератогенными свойствами) на протяжении всей беременности не сопровождалось развитием уродств у потомства, тогда как воздействие той же концентрации лишь в отдельные периоды беременности приводило к развитию у потомства гидроцефалии.

Следует отметить, что привыкание к ядам специфического действия развивается с большим трудом, чем к неспецифическим ядам.

113

4.11. Привыкание к ядам в различные возрастные периоды

Способность привыкания к воздействию промышленных токсических агентов в отдельные возрастные периоды различна. Реакции сформировавшегося (взрослого) организма на воздействие факторов внешней среды определяются, в основном, характером яда, режимом воздействия и состоянием организма в данное время. Для растущего же организма, кроме того, важна еще и степень функциональной готовности различных органов и систем, в первую очередь, регуляторных, т.е. способность к поддержанию гомеостаза. В периоде полового созревания гомеостатические возможности еще недостаточны, а регуляторные механизмы отличаются лабильностью. Молодой, еще не сформировавшийся, организм не обладает нужным уровнем функциональной готовности к действию многих факторов внешней среды, что предопределяет его большую уязвимость.

Известно, что в подростковом возрасте отмечается в большинстве случаев повышенная, примерно в 2–10 раз большая, чем у взрослых, чувствительность к воздействию токсических промышленных веществ. В экспериментах показано, что даже в тех случаях, когда молодые особи менее, чем взрослые, чувствительны к воздействию химического фактора, привыкание у молодых все равно развивается сбольшим трудом, чемувзрослых.

В пожилом возрасте вновь ухудшается адаптационная способность. У старых людей отмечаются значительные нарушения компенсаторно-приспособительных процессов, регенеративной способности тканей, возможностей мобилизации резервов при стрессе, иммунологических реакций. Однако снижение адаптационных возможностей с наступлением старости происходит постепенно и тем медленнее, чем выше был уровень развития приспособительныхмеханизмов втечение предыдущихлетжизни.

Приспособление к воздействию новых факторов в этот период жизни затруднено, но устойчивость к воздействию тех вредностей, к которым ранее уже было выработано привыкание, может сохраняться довольно длительное время.

114

4.12. Привыкание при различных режимах воздействия промышленных ядов

Действие любого химического агента зависит в значительной степени от его дозы, от скорости поступления вещества в организм и от свойств вещества. Для соединений, поступающих ингаляционно, действующая доза определяется концентрацией вещества в воздухе, объемом легочной вентиляции и ее отношением к весу тела, длительностью экспозиции и скоростью накапливания яда в организме. Для развития привыкания кроме дозы важна степень повторности ее введения, промежутки времени между экспозициями и длительность периода затравок, определяющая полученную суммарную дозу; все перечисленные условия входят в понятие режима воздействия.

Для многих вредных веществ доза, накапливающаяся в организме, пропорциональна времени экспозиции. Так, для наркотиков I типа емкость крови, протекающей через легкие, и емкость влажных слизистых оболочек верхних дыхательных путей весьма велики. Практически, например, весь этанол, попавший в дыхательные пути, поглощается организмом. В случае воздействия быстро разлагающегося при соприкосновении с влагой вещества накопление продуктов разложения также может идти пропорционально времени экспозиции.

Совсем иначе идет накопление типичных наркотиков II типа, имеющих низкие коэффициенты распределения между кровью и воздухом. Для таких веществ емкость крови мала, а в воде они растворяются в еще меньшей степени, чем в крови. Равновесие между концентрацией такого яда в воздухе и в артериальной крови млекопитающего устанавливается тем быстрее, чем больше отношение легочной вентиляции к весу тела. Например, для октана в немногие минуты будет достигнуто равновесие, а затем накопление пойдет очень медленно, так как в дальнейшем только жировая ткань будет насыщаться наркотиком II типа (коэффициент распределения подобных

115

веществ между жирами и воздухом велик). После перехода

вчистую от вещества атмосферу артериальная кровь быстро освобождается от яда, а жировая ткань из-за слабого кровоснабжения – очень медленно. Получается быстрый спад концентрации в крови с длинным шлейфом низких концентраций.

Устанавливаемые ПДК предусматривают лишь верхнюю границу допустимой концентрации, но не учитывают фактор режима воздействия (постоянного или интермиттирующего), а он, как было показано выше, имеет не меньшее значение, чем величина ПДК. На производстве необходимо избегать не только высоких концентраций вредного вещества, но и резких колебаний его во вдыхаемом воздухе, что особенно неблагоприятно в случае яда, концентрация которого в крови быстро следует за концентрацией в воздухе.

4.13.Вероятные механизмы привыкания к ядам

Омеханизмах привыкания к ядам на молекулярном уровне сведений нет. Привыкание на клеточном уровне может быть обусловлено «истинным» повышением сопротивляемости клеток или псевдоадаптацией за счет снижения их чувствительности к конкретному действующему фактору или за счет усиления регенерации клеток.

Привыкание к яду сложного организма может, кроме указанного, быть обусловлено изменением накопления вещества

ворганизме в результате изменений процессов всасывания, распределения и выделения, а также ускорения или замедления его превращений.

Привыкание на клеточном уровне хорошо известно для микроорганизмов и является причиной развития невосприимчивости последних ко многим химиотерапевтическим средствам. По-видимому, быстро развивающаяся резистентность опухолевых клеток к антибластомным средствам является ос-

116

новной причиной неудач в химиотерапии рака. Привыкание базируется на изменениях различных биохимических процессов, которые могут затруднять накопление химических веществ в повреждающих дозах – иногда могут вырабатываться вещества, увеличивающие стойкость белковых структур клеток; может увеличиваться резистентность клеток, в частности, за счет возрастания синтеза нуклеиновых кислот и усиления ресинтеза белка. Роль ферментативных систем особенно четко видна на примере энзимов, локализованных в микросомной фракции клеток печени, осуществляющих биотрансформацию чужеродных веществ. В конечном счете энзиматические реакции приводят к образованию метаболитов, включающихся в обычные обменные циклы организма, что может вести к количественным или качественным изменениям конечных продуктов обмена. Возможен путь привыкания к ядам, обусловленный не активацией, а угнетением активности энзимов, например, развитие устойчивости к морфину связывается с инактивацией ферментных систем, осуществляющих деметилирование.

Механизмом привыкания к ядам раздражающего действия является снижение проницаемости тканевых барьеров. Например, при ингаляции раздражающего газа (озон, сернистый газ, двуокись азота) параллельно развитию привыкания возникает воспалительно-отечная реакция легочных перегородок, защищающая капилляры (без существенного нарушения диффузии кислорода и углекислоты) от разрушающего действия яда.

При привыкании к мышьяку, вводимому через рот, местные воспалительные изменения пищеварительного тракта также уменьшают резорбцию яда. Способствовать привыканию к материально кумулирующим ядам может депонирование их, ведущее к уменьшению содержания вещества в крови. Так, например, вероятно, депонирование содействует привыканию к действию диеновых пестицидов, правда, это привыкание длится недолго.

117

Итак, процесс адаптации сопровождается значительными перестройками метаболизма. Клеточный механизм адаптации имеет наибольшее значение лишь на ранних этапах эволюции, а у высших организмов развитие регуляторных систем обусловливает и иные механизмы приспособления. В сложном организме ранее привыкания на клеточном уровне развиваются сдвиги, направленные на сохранение гомеостаза. Первыми включаются нервно-гуморальные механизмы регуляции. Реакция нервной ткани на самые разнообразные раздражители малой интенсивности является продромической фазой парабиотического процесса, при этом повышение лабильности и некоторое снижение возбудимости нервных элементов переводит пороговый раздражитель в разряд подпороговых, что как раз характерно для привыкания. К продромической фазе непосредственно примыкает фаза повышенной возбудимости; на ее фоне протекают процессы формирования доминанты, без участия которой нельзя себе представить образование новых приспособлений организма.

В экспериментах в течение фазы привыкания у животных, как правило, наблюдалась повышенная возбудимость подкорковых отделов ЦНС. Опыты с фармакологическим возбуждением нервной системы введением кофеина или затормаживанием ее при введении барбамила или аминазина показали, что умеренное повышение возбудимости ускоряет развитие привыкания и увеличивает его степень. Понижение возбудимости, наоборот, замедляет развитие привыкания и уменьшает его интенсивность.

Процессы привыкания к ядам со стороны нервной системы тесно связаны с состоянием гормональных механизмов регуляции, которые обычно подчиняются нервным импульсам. В условиях воздействия химического агента может произойти сдвиг в гуморально-химических процессах и может изменяться сама деятельность нервной системы. Известно, что изменение гормонального фона влияет на состояние ЦНС. Уже упоминалось, что в эксперименте привыкание к хроническому дейст-

118

вию органических растворителей развивается на фоне пониженной функциональной активности и меньшей, чем в норме, реактивности коркового слоя надпочечников. Поэтому можно было думать, что роль системы гипофиз – кора надпочечников при привыкании к слабым химическим раздражителям не столь велика, как при стрессе. Экспериментальная проверка показала, что как односторонняя, так и двусторонняя адреналэктомия не полностью препятствует развитию привыкания к органическим растворителям, хотя в последнем случае снижается его интенсивность. Повторное стрессорное воздействие электрическим током временно усиливает привыкание, что вероятно связано с активацией коркового слоя надпочечников и с влиянием кортикостероидных гормонов на нервную систему.

В процессах привыкания велика роль вегетативной нервной системы и значение трофических влияний. Известно, например, что десимпатизированные особи не могут привыкать даже к незначительно измененным внешним условиям.

Рассматривая вопрос о привыкании организма к действию промышленных ядов, нельзя не учитывать достижений в разработке этого явления в смежных науках и, в первую очередь, в фармакологии. Хорошо известно о развитии привыкания при длительном применении некоторых лекарственных веществ. Лекарства перестают действовать. Механизмы этого феномена пока не вполне ясны.

Одна из гипотез заключается в том, что привыкание к наркотикам и некоторым другим веществам связано со своеобразными изменениями метаболизма, характеризующимися тем, что длительно воздействующие вещества становятся постоянными участниками тканевого обмена. Другой, заслуживающей серьезного внимания гипотезой о привыкании к лекарствам является «ферментативная». Многими авторами показано, что при длительном применении лекарств в организме могут синтезироваться специальные, так называемые «индуцированные» ферменты, способные расщеплять вводимые внутрь вещества.

119

Для тех промышленных вредных веществ, которые не являются «нереагирующими» в полном смысле слова, эта гипотеза вполне приемлема. Ее можно проверить в эксперименте (известно, например, о выработке фермента «табуназы» при длительном введении в организм малых доз фосфорорганических веществ типа табун).

Согласно третьей гипотезе – иммунологической – способность организма вырабатывать антитела не обязательно связана с белковой природой антигена. Действительно, образование антител было обнаружено при введении препаратов йода, парафина и липидов, препаратов мышьяка, коллоидных металлов, уксуснокислой меди и целого ряда других веществ. По мнению крупнейшего ученого-иммунолога Бойда, пока еще трудно установить, какие физические и химические свойства делают вещество антигенным. Можно указать лишь некоторые эмпирические правила:

а) молекулы антигенов превышают некоторую минимальную величину;

б) антигены чужеродны для животного, у которого стимулируется образование антител.

Очевидно, что многие лекарственные вещества, равно как и промышленные яды, вполне удовлетворяют указанным эмпирическим свойствам. Интересные исследования в этой области провел Н.С. Петров. Автор на клиническом и экспериментальном материале показал, что в ответ на введение в организм кортизона, миелосана и АКТГ в нем образуются специфические антитела, причем одним из органов их образования является селезенка.

Исследования О.А. Смирновой и Н.А. Толоконцева показали, что устойчивость животных, находившихся в хроническом эксперименте, к последующему воздействию эпихлоргидрина в смертельных дозах значительно повысилась. Рассматривая в качестве одной из возможных причин этого феномена образование специфических антител, в специальной

120