534

кие наркотики, как ацетон, метиловый и этиловый спирт, неожиданно оказались типичными представителями хроноконцентрационных ядов. Объясняется это необычное на первый взгляд явление тем, что благодаря высокой растворимости этих веществ в воде и крови «емкость» тела для них (т.е. максимальное количество яда, которое может находиться в организме, насыщенном ядом при данной концентрации его паров в воздухе) очень велика. Для насыщения организма требуются поэтому длительные промежутки времени: при вдыхании воздуха с парами этилового спирта для насыщения теоретически потребовалось бы непрерывное нахождение человека в такой атмосфере в течение нескольких суток.

2.4. Элементы токсикометрии и критерии токсичности промышленных ядов

Изучение зависимости между количеством яда и его эффектом (доза – эффект) лежит в основе токсикологических исследований и проводится в остром, подостром и хроническом экспериментах. Практический интерес представляют концентрации ядов в воздухе, а также дозы вещества, поступающего через кожу или желудочно-кишечный тракт, способные вызывать какие-либо изменения в организме.

Все дозы или концентрации ядов, вызывающие тот или иной эффект (например, гибель животных, время наступления «бокового положения») при воздействии на организм, условно делят на смертельные дозы, или концентрации (DL и СL), и несмертельные, или эффективные (DЕ и СЕ).

Смертельной дозой (концентрацией) принято обозначать количество вещества (находящегося во вдыхаемом воздухе), поступившего в организм и вызвавшего гибель животных. Критериями оценки смертельных эффектов являются такие, например, величины, как DL0, DL16, DL50, DL84, DL100. Критерии

31

DL0 и DL100, т.е. дозы, не вызывающие гибели в эксперименте ни одного животного, и дозы, приводящие к гибели всех подопытных животных, не несут удовлетворительной информации о токсических свойствах исследуемых веществ. Значительно более определенную в количественном отношении характеристику токсичности ядов по смертельному эффекту дает величина DL50, т.е. доза вещества, вызывающая гибель половины всех взятых в опыт животных. В связи с этим именно ее чаще всего используют в качестве критерия для оценки и сопоставления токсичности различных промышленных веществ.

Количество яда, вызывающее тот или иной эффект, выражается в соответствующих единицах. Концентрации воздействующего вещества, как правило, выражаются в единицах веса на единицу объема (мг/м3, мг/л; в процентах; в частях на миллион). Дозы выражаются в единицах веса или объема яда на единицу веса животных (мг/кг, мл/кг). Доза и концентрация вещества нередко представляются также в долях от дозы (концентрации), вызывающей определенный эффект (1/2 DL50, 1/10 DL50, 1/20 DL50 и т. д.). Способ выражения доз и концентраций в весовых единицах удобен для практики, хотя известно, что химические соединения вступают в реакции, в частности с биомолекулами, в молярных отношениях. Поэтому теоретически было бы более правильно выражать абсолютные показатели токсичности в молярных единицах (молях, ммолях и т.д.).

Зависимость между концентрациями (дозами) действующих веществ, с одной стороны, и эффектом – с другой, может быть графически изображена в виде кривых доза – эффект. В большинстве случаев кривые доза – эффект выражаются S-образной кривой. Это означает, что на кривых имеются участки, для которых небольшие изменения концентрации вызывают существенное нарастание эффекта, и участки, для которых значительные изменения концентраций приводят к слабому изменению эффекта. Порядок расположения веществ по токсичности в зоне величины DL50 оказывается следующим: b > с > а.

32

В то же время процент гибели животных в зонах других доз будет иным: в зоне I – а > b > с, в зоне II – b > а > с,

взоне IV – с > b > а. Таким образом, если судить о токсичности веществ по какой-либо величине эффекта (проценту гибели животных) при введении определенной дозы, то полученный результат – порядок расположения веществ по величине их токсичности – при других дозах может оказаться совершенно иным. С другой стороны, если оценивать токсичность веществ по величине дозы, вызывающей определенный процент гибели животных, то в зависимости от величины эффекта расположение веществ в порядковой шкале также может меняться.

Кривые доза – эффект могут выражаться также в виде гиперболы, экспоненциальной кривой или параболы. Теоретический смысл S-образных кривых большинство авторов объясняют биологической вариабельностью. Вместе с тем существует мнение, что эти кривые отражают не только различия отдельных особей в чувствительности к тому или иному яду, но также и зависимость между концентрацией токсического вещества на месте его приложения и особенностями его фиксации биологическим субстратом.

Таким образом, представленный анализ кривых доза – эффект позволяет оценить не только количественную сторону взаимодействия между ядом и организмом, но имеет также определенное значение в выяснении возможного механизма токсического эффекта.

Величины смертельных доз и концентраций, установленные непосредственно в эксперименте, рассматривают как показатели абсолютной токсичности яда. Степень же ядовитости (токсичности) есть величина, обратная абсолютному значению дозы или концентрации вещества, вызывающей гибель животных.

ВРоссии и за рубежом разработан ряд классификаций токсичности, предусматривающих разделение веществ на классы

взависимости от величин среднесмертельных доз (концентра-

33

ций) при разных путях поступления яда в организм различных животных и человека. В табл. 1 представлена наиболее удачная из старых классификаций.

Таблица 1 Классификация вредных веществ по степени токсичности

И.В. Саноцким был предложен метод оценки относительной токсичности по непрерывной шкале, где за 0 % принимается токсичность углекислого газа, значение СL50 которого для мышей при 2-часовой экспозиции составляет 10 000 мкмоль/л, а за 100 % токсичность наиболее ядовитых фосфорорганических соединений (СL50 = 0,0001 мкмоль/л). Степень относительной токсичности любых веществ определяется по построенному на указанных опорных точках графику. Более поздней, позволяющей оценить сравнительную токсичность по значениям величины среднесмертельных доз и концентраций, является классификация С.Д. Заугольникова и соавт. Всесоюзной проблемной комиссией по научным основам гигиены труда и профессиональной патологии в 1970 г. была рекомендована классификация, представленная в табл. 1.

Необходимо отметить, что приведенные классификации имеют ряд недостатков, главным из которых является произвольность выбора границ классов. Для экспериментальных целей наиболее целесообразно использование непрерывной шкалы относительной токсичности. Однако для практического использования удобнее классификации поопределеннымклассамтоксичности.

Следует иметь в виду, что при установлении класса токсичности по критериям острой токсичности (DL50, CL50) одно

34

и то же вещество может быть отнесено к различным классам. Причиной этого являются разные величины токсичности, установленные для данного яда в зависимости от пути введения. Как правило, химические вещества проявляют меньшую биологическую активность при поступлении в организм через желудочнокишечный тракт. Это можно объяснить метаболическими превращениями в печени, куда в первую очередь попадают все химические вещества после всасывания из желудочно-кишечного тракта. Но, по-видимому, не только это обстоятельство способствует снижению токсичности. Немаловажную роль играют

ифизиологические особенности организма, например скорость всасывания из желудка и кишечника, определяемая физикохимическими свойствами вещества и, в первую очередь, растворимостью. Определенную роль играют также и рефлекторные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (усиление перистальтики), приводящие к ускорению выведения вещества из организма и уменьшению тем самым возможности всасывания вещества в больших количествах.

Наглядный пример существенных различий в токсичности веществ при разных путях поступления был получен для орга-

нических нитрилов. СL50 для белых крыс динитрила перфторадипиновой и динитрила перфторглютаровой кислот составляет 0,062 мг/л, что позволяет отнести эти вещества к разряду чрез-

вычайно токсичных. В то же время величины DL50 этих соединений для крыс составляют 2917 и 2600 мг/кг соответственно, что характеризует оба вещества как умеренно токсичные. Безусловно, для практических целей ведущим остается установление токсичности при ингаляционном пути поступления, поскольку только этот путь позволяет наиболее полно охарактеризовать опасность работы на производстве с химическими веществами.

Хотя оценка токсичности по среднесмертельным дозам

иконцентрациям дает некоторое представление об опасности ядов, существуют и другие количественные критерии, позволяющие более полно оценить возможность возникновения

35

отравлений в реальных условиях производства. К ним относятся такие показатели, как порог однократного действия (Сmin, Dmin), зона однократного токсического действия (Z1), зона хронического действия (Zchr), коэффициент опасности внезапного острого ингаляционного отравления (КОВОИО), коэффициент возможности ингаляционного отравления (КВИО). Следует иметь в виду, что величина опасности, найденная по смертельным концентрациям, не тождественна величине опасности, вычисленной, например, на основании зоны токсического действия. Подробно об основных из указанных параметров сказано в следующей главе. Здесь же дана только их краткая характеристика, необходимая для дальнейшего рассмотрения вопроса об оценке токсичности. Порогом однократного действия (Сmin, Dmin) принято считать минимальную дозу или концентрацию, вызывающую при однократном воздействии изменение избранных интегральных или специфических показателей, характеризующих состояние жизнедеятельности организма.

Зону токсического эффекта при однократном воздействии яда как интервал между верхним и нижним параметрами токсичности впервые предложил определять Н.С. Правдин. Зона токсического действия позволяет судить о диапазоне концентраций (доз), расположенном между смертельной концентрацией и порогом однократного действия. Численная величина зоны (Z1) выражается отношением среднесмертельных концентраций к порогу однократного действия:

Z = CL50/Cmin.

Размах зоны однократного действия и величину порога этого действия справедливо рассматривать как показатели опасности острого отравления. Чем уже́ зона и меньше величина Сmin, тем больше возможность острого отравления, и наоборот.

В профилактической токсикологии величины зон (Z1 и Zchr), как правило, применяются с указанием их реальных гра-

36

ниц или хотя бы нижних границ, так как одна и та же зона может иметь место при совершенно разных уровнях токсичности. Например, будет иметь одну и ту же величину в следующих очень разных случаях:

СL50 = 0,1 мг/л при Сmin = 0,001 мг/л; СL50 = 100 мг/л при Сmin = 1 мг/л.

На основании анализа величин порогов и зоны однократного действия И.П. Улановой была предложена классификация веществ по опасности возникновения под их влиянием острых отравлений (табл. 2).

Таблица 2 Классификация опасности химических соединений

по И.П. Улановой (1971)

В основу другой классификации был положен КВИО (табл. 3). Этот показатель был предложен И.В. Саноцким для количественного выражения эффективной токсичности как отношение C20/C50, где С20 – насыщающая концентрация СL50 паров вещества при 20°.

Таблица 3 Классификация степени опасности промышленных ядов

по величине КВИО (по И.П. Улановой)

37

Для оценки опасности работы с химическими веществами в условиях производства одних лишь сведений о токсических концентрациях промышленных ядов часто оказывается недостаточно. Важно также иметь представление об условиях, приводящих к созданию в зоне дыхания токсических концентраций. Если источником загрязнения воздушной среды рабочей зоны служит газообразное вещество, то существенное значение имеет герметичность технологического оборудования, объем помещения, интенсивность вентиляции и т. п. Для жидких или твердых веществ к указанным факторам прибавится еще способность веществ к испарению, а также поверхность последнего и температура технологического процесса.

Эффективная токсичность вещества, определяемая приводящими к отравлениям концентрациями его паров в зоне дыхания, является, таким образом, функцией многих и весьма непостоянных факторов. Поэтому задача определения эффективной токсичности в производственных условиях может быть решена только в применении к конкретному производству, а не решается в общем виде. Практически такую задачу решают путем исследования воздушной среды в зоне дыхания и сопоставления полученных результатов с данными опытов по определению ядовитых концентраций на животных или уже имеющимися сведениями о действии разных концентраций вещества на человека.

Указанный метод недостаточен, поскольку он исключает возможность предвидения. В известной мере предсказывать степень реальной опасности соединений в производственных условиях можно с помощью соотношения С/С0 = A, называемого термодинамической активностью. Здесь С – концентрация паров вещества при токсическом эффекте; С0 – максимально достижимая концентрация паров вещества при данных условиях в случае полного насыщения.

Очевидно, что термодинамическая активность численно может быть равна единице – это крайний возможный случай –

38

и меньше единицы. Обратная ей величина 1/A, наоборот, всегда больше единицы (как крайний случай – равна ей). Последнее выражение по форме эквивалентно так называемой двухфазной токсичности, понятие о которой было введено в токсикологию именно для ориентирования в степени реальной опасности химических соединений на производстве.

Физический смысл термодинамической активности состоит в том, что она является относительной насыщенностью среды данным токсическим веществом при данном токсическом эффекте. Обратная величина численно соответствует показателю, во сколько раз насыщающая концентрация вещества больше его концентрации, вдыхание которой приводит к отравлению. Очевидно, что чем дальше отстоит действующая концентрация от насыщающей, тем больше возможность ингаляционного отравления, и наоборот, чем ближе действующая концентрация к насыщающей, тем труднее возникновение условий для острого отравления на производстве.

2.5. Проявления действия промышленных ядов

Промышленные яды, оказывая разностороннее и сложное влияние на организм, могут вызвать в принципе любой из известных в общей патологии типических патологических процессов: воспаление, дистрофические изменения, лихорадку, аллергические состояния, опухолевый процесс, нарушения в развитии плода и повреждение наследственного аппарата клетки. Последние три формы рассматривают как отдаленные последствия действия ядов.

Развитие различных видов патологических процессов в организме во многом обусловлено конкурентными отношениями между эндогенными и экзогенными химическими веществами со сходной структурой. В этом случае, замещая эндогенные вещества или вытесняя их из природных соединений, экзоген-

39

ный конкурент нарушает нормальное течение биохимических реакций, что не может не отразиться на структуре и функции клетки, ткани, органа и организма в целом. Подобные взаимоотношения наблюдаются как при местном действии промышленных ядов, так и при поступлении их во внутренние среды организма.

Наиболее распространенной и хорошо заметной формой проявления патологической реакции на действие химических веществ является воспаление. Интенсивность воспалительного процесса и его характер, определяемый преобладанием того или иного основного компонента воспаления (альтерации, экссудации или пролиферации), зависят от химической активности

ифизико-химических свойств соединения, точки приложения, состояния нейроэндокринной регулирующей системы и ряда других факторов, влияющих на реактивность организма.

Хорошо растворимые в воде или жирах реакционноспособные вещества вызывают воспаление непосредственно в точке приложения – коже, слизистых оболочках глаз, верхних дыхательных путях и пищеварительном тракте (сильные кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, нитрогазы, хлор). Газы

ипары с небольшим коэффициентом растворимости в воде накапливаются в концентрациях, достаточных для повреждения ткани, гораздо медленнее и потому успевают проникнуть и вызвать воспаление в более глубоко расположенных отделах, например дыхательной системы (арилпроизводные силана).

Преобладание экссудативного компонента в воспалительной реакции характерно для действия удушающих газов. Нарушение проницаемости сосудов и, как следствие этого, резко выраженная экссудация, приводящая к отеку легких, определяют клиническую картину острого отравления окислами азота, аммиаком, фосгеном и другими подобными соединениями. Фибринозный экссудативный процесс развивается в толстом кишечнике при отравлении тяжелыми металлами. Преобладание пролиферативных процессов наблюдается главным обра-

40