534
.pdfловий труда. Ведется разработка теоретических вопросов промышленной токсикологии. На мероприятия по охране труда, к числу которых можно отнести и исследования в области промышленной токсикологии, затрачиваются большие средства.
Первое место среди комплекса профилактических дисциплин по праву занимает промышленная токсикология, изучающая действие на организм химических веществ и позволяющая предвидеть условия, в которых возможно их применение без вреда для работающих. С уверенностью можно сказать, что претворяются в жизнь слова Н.И. Пирогова: «Будущее принадлежит медицине профилактической». Промышленная токсикология уже стоит на страже здоровья здоровых. Ярким примером этому является известный факт, что в нашей стране ни одно химическое соединение не вводится в промышленное производство или применение без предварительной токсикологической оценки в эксперименте на животных.
Промышленная токсикология – наука экспериментальная. Становление ее тесно связано с развитием других экспериментальных дисциплин и особенно – фармакологии, так как принципы и методы токсикологической оценки промышленных веществ и фармакологической оценки лекарственных средств имеют много общего, однако конечные цели этих исследований все же различны. Токсиколог устанавливает максимальную концентрацию или дозу, не вызывающую никакого эффекта, фармакологическую дозу, вызывающую терапевтический эффект.
1.2. Задачи токсикологии
Задачи токсикологии многообразны. Мы назовем лишь главные из них. На первом месте в условиях химизации народного хозяйства стоит токсикологическая оценка новых промышленных веществ и их гигиеническая регламентация – установ-
ление предельно допустимых концентраций (ПДК). В России
11
внастоящее время установлены ПДК в воздухе рабочей зоны более чем для 600 химических веществ. Эти нормы являются исходными для проектирования предприятий, а для промыш- ленно-санитарного врача – юридической основой текущего санитарного надзора. Принципы проведения экспериментальных исследований для целей гигиенической регламентации у нас
встране в определенной степени унифицированы. Эксперимент – это модель производственных условий, воспроизводящая главным образом такие условия, в которых изучается действие только одного вещества. В производственных же условиях чаще всего имеет место воздействие нескольких химических веществ и физических факторов – комбинированное действие. Регламентация при совместном воздействии нескольких токсических веществ, а также токсических веществ и других факторов производственной среды – одна из важнейших задач промышленной токсикологии.
Параллельно с разработкой ПДК вредных веществ промыш-
ленная токсикология решает задачу гигиенической стандарти-
зации, которая предусматривает ограничение содержания вредных примесей или компонентов регламентируемых смесей.
Важное значение для практики имеют токсикологические исследования, направленные на выяснение механизмов дейст-
вия яда, патогенеза интоксикаций, на изучение судьбы яда в организме. Эти сведения вооружают врача знаниями, позволяющими целенаправленно проводить периодические медицинские осмотры, своевременно выявлять ранние признаки интоксикации, рационально и эффективно проводить лечебнопрофилактические мероприятия.
Одной из задач промышленной токсикологии является изу-
чение специфического (отдаленного) действия промышленных веществ в различных органах и системах организма, сенсибилизирующего, бластомогенного влияния и воздействия на гене-
ративную функцию. Последнее включает в себя изучение влияния на половую сферу (гонадотропное действие), на плод
12
(эмбриотропное действие), на наследственную субстанцию половых клеток (мутагенное действие). Поражение наследственных структур является особенно опасным, поскольку в этом случае эффект может проявиться начиная с первого поколения, но не ограничиться им, а затронуть и последующие поколения. Очевидно, что установление факта канцерогенного действия вещества или влияния на одну из функций воспроизводства имеет важное значение для здравоохранения.
В настоящее время большинство гигиенистов и токсикологов считают, что пора уже перейти к комплексной оценке опас-
ности промышленных ядов при их одновременном поступлении в организм человека с воздухом, водой и пищей («комплексное воздействие»). Некоторые важные исследования в этом направлении уже выполнены, однако необходима дальнейшая разработка теоретических вопросов комплексного воздействия и дальнейшее внедрение в практику гигиенической регламентации предельного содержания вредных веществ в различных средах, окружающих человека не только на работе, но и в нерабочее время.
Следует специально подчеркнуть, что реакция организма человека на воздействие химического агента может быть отлична от полученной в эксперименте на животных как по качеству, так и по силе. Показатели токсичности зависят не только от свойств яда, но и от видовой, половой, возрастной и индивидуальной чувствительности. Наиболее важное значение
впромышленной токсикологии придается видовым различиям
вчувствительности к ядам, поэтому одной из центральных проблем промышленной токсикологии является разработка научных основ экстраполяции полученных в эксперименте дан-
ных на человека. Известно, что существенную роль в различии видовой чувствительности играют особенности обменных процессов, в которых химические вещества претерпевают различные превращения, в результате чего происходит либо детоксикация, либо усиление токсичности. Примером особенностей
13
метаболизма может служить тот факт, что у людей, кроликов и крыс ароматические амины в организме подвергаются ацетилированию, чего не наблюдается у собак; у кошки в отличие от человека, кролика и собаки не происходит обезвреживания яда путем образования в организме парных глюкуроновых кислот.
Наименее изученными остаются вопросы экстраполяции на человека эмбриотропного, мутагенного и канцерогенного эффектов. Поэтому ПДК, установленные на основании результатов экспериментальных исследований в опытах на животных, в условиях производства проходят через второй этап исследований – клинико-гигиенический и статистический. На этом этапе сопоставляются показатели состояния здоровья работающих и их потомства с условиями труда в смысле концентраций вещества, фактически наблюдающихся во вдыхаемом работающими воздухе. Здесь на первый план выступает компетенция профессиональной патологии и гигиены труда.
Решение практических задач, стоящих перед промышленной токсикологией, требует расширения теоретических исследований, обобщения имеющегося материала, постановки опытов в форме, облегчающей обобщения и позволяющей проверять сделанные заключения. Из теоретических вопросов особое внимание привлекает дальнейшее изучение процесса адаптации к химически вредному фактору, а также соотношение кумуляции и адаптации. Важной задачей является также установление связей между физико-химическими свойствами промышленных органических веществ и их токсичностью. Выясняются основные закономерности, определяющие поступление химических веществ в организм и их выведение. Полученные теоретические результаты послужили научной основой прогнозирования токсичности новых веществ, а также создания расчетных методов
иметодов ускоренной токсикологической оценки. Последние предполагают постановку эксперимента в ограниченном объеме
ирасчет ориентировочного безопасного уровня воздействия.
14
Таким образом, промышленная токсикология решает широкий круг проблем, которые требуют привлечения знаний
иметодов исследования многих смежных естественных наук
иособенно физиологии, биохимии, профессиональной патологии, онкологии, иммунологии, эмбриологии, генетики, химии, математики. Совершенствование методических приемов в этих науках обогащает промышленную токсикологию, создает необходимые предпосылки для выявления тонких механизмов действия ядов на системном, органном, клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях.
1.3.Методы токсикологии
Врезультате воздействия химических веществ на организм проявляются как специфический, так и общетоксический эффекты. Используемые для их выявления методы соответственно делятся на специфические и неспецифические, последние полу-
чили в промышленной токсикологии название интегральных.
Воснову интегральных методов положен принцип, сущность которого состоит в том, что независимо от точки приложения действия яда нарушение общего состояния организма проявляется в ряде неспецифических функциональных сдвигов. Примером интегральных показателей может служить функциональное состояние центральной нервной системы, которое, учитывая наличие прямых и обратных связей, будет изменяться при действии любого фактора, в любой точке организма, если это действие имеет достаточную силу. В числе интегральных методов могут быть названы такие, как метод условных рефлексов, способность центральной нервной системы к суммации подпороговых импульсов, определение двигательной активности, потребление кислорода, определение мышечной силы, вес тела животных и др. К их числу могут быть отнесены и функциональные пробы, предъявляющие организму повышенные требования
15
и позволяющие выявить иногда еще скрытые изменения. Наиболее широко из таких проб используются: продолжительность плавания животных; длительность восстановления прямолинейного движения мышей после кратковременного вращения в центрифуге; ортостатическая проба для кроликов.
Специфические методы направлены на выявление действия, которое характерно, точнее говоря, специфично для того или иного соединения или для класса соединений. Угнетение активности холинэстеразы, например, характерно для фосфорорганических соединений, нарушение кроветворения – для хронического действия бензола, нарушение порфиринового обмена – для свинца, паралитическое действие – для ортоизомера трикрезилфосфата и т.д. Для выявления специфического действия могут привлекаться физиологические, клинические, биохимические, гистологические и другие методы, позволяющие характеризовать функциональные, обменные или структурные изменения, обусловленные действием яда. Совершенно очевидно, что деление методов на специфические и интегральные носит условный характер.
Для характеристики таких специфических эффектов, как раздражающий, сенсибилизирующий, гонадотропный, эмбриотропный, мутагенный, бластомогенный, используются специальные методические приемы.
Для веществ, раздражающих слизистые оболочки, важно определение пороговых концентраций: для животных, например, по изменению частоты дыхания, а для человека – по субъективным ощущениям. Раздражающее действие при нанесении вещества на кожу экспериментальных животных оценивается по местным реакциям, резорбтивное действие – по клинической картине или физиологическим и биохимическим показателям функционального состояния органов и систем. Для определения проникания вещества через кожу с успехом используются соединения, меченные радиоактивными изотопами, методы гистохимии.
16
Выявление сенсибилизирующего действия проводится раз-
ными методами, но все они предусматривают предварительную сенсибилизацию организма путем повторного накожного нанесения или внутрикожного введения вещества; сенсибилизация выявляется после введения разрешающей дозы. Оценка сенсибилизирующего эффекта проводится по местным и общим реакциям.
Для выявления гонадотропного действия промышленных веществ используются методы, характеризующие состояние половой сферы как самцов, так и самок. Оценивается сперматогенез по таким, например, показателям, как индекс сперматогенеза, число сперматогоний, состояние структуры зародышевого эпителия, количество канальцев с 12-й стадией мейоза, содержание нуклеиновых кислот, функциональное состояние сперматозоидов. У самок обычно определяется функциональное состояние яичников по продолжительности и ритмичности эстрального цикла, подсчет структурно-функциональных элементов яичников, гонадотропная функция гипофиза.
Эмбриотропное действие устанавливается с помощью методов, предусматривающих учет численности ранней и поздней резорбции, количества и жизнеспособности эмбрионов, аномалий развития внутренних органов и скелета (тератогенный эффект) и др. Действие вредных веществ на потомство может проявиться и после рождения потомства, в процессе его развития.
Изучение мутагенного действия промышленных веществ проводится на различных экспериментальных моделях, позволяющих оценить генные, хромосомные и геномные мутации. Так как экстраполяция экспериментальных данных мутагенного эффекта на человека разработана слабо, наибольшую ценность представляют наблюдения за людьми, контактирующими с исследуемым продуктом. И все же выявление потенциальных мутагенов в экспериментальных условиях имеет большое значение. Для этой цели используются методы, позволяющие вести учет мутаций у микроорганизмов и дрозофилы, учет доми-
17
нантных деталей у млекопитающих, подсчет хромосомных аберраций в клетках крови и костного мозга.
Выявление бластомогенной активности химических ве-
ществ предусматривает постановку длительных экспериментов с наблюдением за подопытными животными в течение всей их жизни. Диагноз устанавливается на основании микроскопического исследования препаратов. Работами последних лет показана определенная зависимость между дозой поступившего в организм канцерогена и числом случаев опухолей у подопытных животных. Этот факт явился одним из аргументов для возможности гигиенического нормирования тех канцерогенов, которые невозможно исключить из контакта с человеком. К числу таких веществ могут быть отнесены, например, полициклические ароматические углеводороды (наиболее широко распространен 3,4-бензпирен), образующиеся при сжигании нефтепродуктов, угля, при работе двигателей внутреннего сгорания, реактивных двигателей, в ряде технологических процессов.
Для успешного решения стоящих перед промышленной токсикологией проблем требуется исследование ряда методологических вопросов и разработка новых методов, позволяющих глубже понять механизмы взаимодействия организма животного с вредным веществом, необходима постановка опытов на новом, более высоком методическом и техническом уровне.
Промышленному токсикологу в настоящее время требуется знание математических методов, без которых невозможно осуществить планирование эксперимента, необходимое в целях наиболее экономного получения более полных сведений одействии данного вещества. Планирование эксперимента требует хороших знанийметодов статистической обработкиматериала.
Из краткого обзора основных задач и проблем промышленной токсикологии ясно, что специалист, работающий в этой области, должен быть хорошо подготовлен, обязан обладать знаниями и владеть методами многих смежных наук, знать производство.
18
1.4. Промышленные яды и их классификация
Количество химических веществ, используемых в народном хозяйстве в настоящее время, так велико, а характер их биологического действия столь многообразен, что не представляется возможным найти единый принцип, удовлетворительно отражающий связь между какими-либо признаками или свойствами веществ и их биологическим действием. Это не позволяет создать полной классификации веществ, отвечающей всем требованиям промышленной токсикологии. Поэтому, в первую очередь, токсиколог использует химическую систематику, предусматривающую деление всех химических веществ на органические, неорганические и элементоорганические. Класс игруппа веществ определяютсяисходя изпринятой химической номенклатуры.
Классификация промышленных веществ по их свойствам и по биологическому эффекту важна как для понимания их механизма действия на организм, так и для разработки принципов профилактики и лечения вызываемых ими поражений. С этих позиций для врача наиболее целесообразна классификация промышленных веществ по характеру действия их на орга-
низм. Этот принцип был положен в основу классификации Гендерсона и Хаггарда (1930), предусматривающей деление всех летучих промышленных веществ на четыре большие группы:
I.Удушающие: а) простые удушающие, действие которых сказывается в вытеснении кислорода из вдыхаемого воздуха (азот, водород, гелий); б) химически действующие, нарушающие газообмен в крови и в тканях, хотя кислород доставляется вдыхаемым воздухом в достаточном количестве (окись углерода, синильная кислота).
II.Раздражающие – вызывают раздражение слизистых оболочек дыхательных путей или непосредственно легких, ведущее
кразвитию воспалительных реакций.
III.Летучие наркотики и родственные им вещества, действующие после поступления их в кровь. Острое действие в боль-
19
шинстве своем оказывают на нервную систему, вызывая наркоз. Основываясь на особенностях физико-химических свойств и биологического действия, авторыделят эту группу на5 подгрупп:
1.Наркотические вещества, не обладающие ясно выраженным последействием (закись азота, углеводороды жирного ряда, эфиры).
2.Вещества, оказывающие вредное действие, главным образом, на внутренние органы (галогенпроизводные углеводороды жирного ряда).
3.Вещества, обладающие действием, главным образом, на кроветворную систему (ароматические углеводороды).
4.Вещества, обладающие действием преимущественно на нервнуюсистему(алкоголи, сернистыесоединенияжирногоряда).
5.Органические соединения азота, действующие преимущественно на кровь и кровообращение (анилин, нитробензол).
IV. Неорганические и металлоорганические соединения. Вэту группу отнесены вещества, не вошедшие в предыдущие группы
иобладающие разными типами действия (ртуть, свинец, фосфор, металлоорганические соединения, мышьяковистый и фосфористый водород и др.). С определенными оговорками все эти веществамогутбытьотнесены кпротоплазматическим ядам.
Эти же авторы разделили все вещества на реагирующие
инереагирующие. Реагирующие вещества вступают в биохимические реакции и подвергаются превращениям в организме. Токсическое действие может быть обусловлено как самим соединением, так и продуктами его превращения. Примером может служить бензол. Поражение кроветворной системы при действии последнего обусловлено продуктами его превращения (фенол, пирокатехин, гидрохинон). Не реагирующие вещества не претерпевают заметных изменений в организме; они оказывают действие, не вступая в биохимические реакции, выводятся из организма в основном в той же форме, в какой были абсорбированы. Углеводороды жирного ряда – наиболее типичные представители этого класса веществ.
20