534

серии опытов было исследовано содержание их в крови подопытных животных. Полученные данные подтверждают возможность трактовать повышение содержания белка как повышение титра антител в ответ на введение чужеродного агента химической природы.

В этом же плане интересно рассмотреть данные о сниженных концентрациях токсического вещества в крови приученных к нему лабораторных животных по сравнению с содержанием того же вещества в крови контрольных особей после их совместной затравки. При сенсибилизации имеет место обратное, т.е. после совместной затравки у контрольных животных в крови оказывается меньше вещества, чем у подопытных. Привыкание и сенсибилизация организма к парам неэлектролитов выражают глубокое воздействие яда на разные органы и системы. Одним из возможных механизмов обсуждаемого феномена вполне может быть связывание яда антителами. Хорошо известно, что содержание антител в крови иммунизированных животных подвержено определенным колебаниям. В таком случае периоды адаптации и сенсибилизации, наблюдаемые при длительном воздействии токсического агента, можно объяснить соответствующими колебаниями содержания антител в кровяном русле.

Говоря об иммунологической природе привыкания организма к лекарствам и ядам, нельзя не согласиться с мнением П.Ф. Здродовского о том, что по существу в организме нет специальных механизмов против инфекций и интоксикаций, а имеются лишь эволюционно развивающиеся для этой цели приспособления стереотипных физиологических механизмов соответствующего профиля.

Совершенно очевидно, что рассмотренные представления о механизме снижения концентраций веществ в крови при привыкании являются гипотетическими. Другими механизмами этого феномена могут быть:

121

а) изменения альвеолярной стенки, ограничивающие диффузию вещества в кровь;

б) изменения физико-химических свойств крови, уменьшающих ее емкость для данного вещества;

в) ускорение метаболизма вещества в крови и тканях; г) снижение проницаемости гистогематических барьеров,

что ведет к уменьшенному поступлению яда в клетки других органов и тканей.

В настоящее время трудно сказать с определенностью, какова степень значимости каждого из перечисленных механизмов. Можно предполагать, что для разных ядов различна будет и роль отдельных механизмов, обеспечивающих снижение концентраций веществ в крови.

4.14.Привыкание к комбинированному

икомплексному воздействию веществ

Привыкание к комбинированному воздействию различных веществ не будет существенно отличаться от привыкания к одному яду только в случае однонаправленного действия всех компонентов. Привыкание же к одновременному воздействию веществ разного характера будет зависеть от относительной вредности для организма каждого из агентов в их конкретной концентрации или дозе. Можно предположить, что приспособительные реакции в первую очередь будут направлены на наиболее сильный в этих условиях раздражитель, к которому и обнаруживается привыкание. Однако следует ожидать, что столкновение сразу с несколькими ядами потребует более значительного напряжения адаптивных механизмов, затруднит привыкание, укоротит его продолжительность и ускорит срыв. Соотношение силы раздражителей будет играть основную роль при повторном комбинированном одновременном воздействии

122

физического и химического факторов: например, сильный шум препятствует привыканию к окиси углерода.

Важное значение имеет относительная сила воздействия разных факторов и особенно абсолютная сила наиболее опасного из них. Гигиеническая регламентация уже теперь требует специальных предельно допустимых величин (ПДВ) для комбинации различных вредностей. В настоящее время таких ПДВ практически нет. Для их установления нужна широкая постановка экспериментальных исследований, в которых учет привыкания к каждому из факторов служил бы показателем сравнительной силы их воздействия.

Комплексным называется воздействие на организм одного и того же вещества, поступающего различными путями. Комплексное воздействие может иметь свои особенности хотя бы потому, что одни и те же химические агенты в зависимости от пути введения воздействуют на разные рецепторные поля. Кроме того, пути поступления определяют характер и скорость всасывания, превращений и выделения из организма. Поэтому комплексное воздействие нельзя отождествлять с простым увеличением дозы.

При комплексном хроническом воздействии ряда неэлектролитов, поступающих ингаляционно и в желудок, действие пороговых концентраций и доз не превышает, как правило, эффекта простой суммации. При одновременном поступлении разными путями меньших величин яда (например, по половине ПДК для воздуха рабочей зоны и для воды) эффект отсутствует. Однако при суммировании обеих ПДК (ПДК для воды и ПДК для воздуха) в функциональном состоянии высшей нервной деятельности наблюдались заметные отклонения. При комплексном поступлении веществ на пороговом уровне развитие привыкания ускоряется. Это было показано в опытах С.М. Павленко, в которых исследовалось действие метилового, этилового, гептилового и нонилового спиртов, формальдегида, циклогексанона, бензола,

123

ацетона, фурфурола и бензина. При этом оказалось, что воздействие этих веществ в малых дозах и низких концентрациях при комплексном поступлении каждого из них в организм приводит к ускорению привыкания, независимо от типа действия наркотика (I или II) на нервную систему.

Таким образом, при учете только токсического эффекта неэлектролитов, в случае их комплексного поступления в организм, наблюдается эффект суммации. Но если вещество в воде нормируется не по токсикологическому, а по органолептическому порогу, и этот порог значительно ниже токсикологического, то в таком случае комплексный характер поступления вещества в организм можно не учитывать, так как добавочно с водой может поступить в организм очень малое количество вещества.

4.15. Перспективы интерполяции результатов исследований привыкания животных для прогнозирования привыкания лиц, работающих на производстве

Фаза первичных реакций на вредное химическое воздействие, привыкание и срыв привыкания имеют место не только в эксперименте, но и на производстве. Срыв проявляется профессиональным хроническим заболеванием, увеличением общей заболеваемости и изменением ее структуры после более или менее длительной работы с вредными веществами. Так, исследования показали, что на заводе синтетического каучука заболе-

и вновь возрастает при 7–10 годах стажа. Кроме того, общая иммунологическая реактивность организма наиболее высока, а заболеваемость более низка у лиц, работающих с нефтепродуктами от 3 до 6 лет; после 7–8 лет стажа иммунологическая реактивность резко снижается, а заболеваемость увеличивается.

124

В обеих работах отмечаются очень близкие, практически одинаковые сроки улучшения и ухудшения состояния работающих.

Те же три фазы изменения состояния организма наблюдаются в ряде случаев и при воздействии физически вредных производственных факторов. Так, в начале работы, связанной с сильной вибрацией, интенсивным шумом или резко измененными метеорологическими условиями, отмечается ухудшение состояния здоровья с последующим (через 2–3 года) улучшением и повышением устойчивости к действующему фактору; в некоторых случаях наблюдается стабилизация ранее измененных показателей. Спустя еще лет 5–10 выявляется ухудшение здоровья и учащение случаев профессиональной и общей заболеваемости. Расхождения в сроках длительности той или иной фазы на производстве и в эксперименте не являются существенными, если учесть длительность жизни лабораторных животных (например, для белых мышей и крыс 1 месяц жизни соответствует, приблизительно, 2 годам жизни человека). Можно предполагать, что качественные особенности результатов воздействия того или иного вещества при разных режимах, так же как и основные закономерности глубины и скорости развития привыкания к одному тому же веществу в зависимости от интенсивности воздействия, тоже, как правило, будут сходными для человека и животных.

Для суждения о сравнительной значимости воздействия необходимо было бы знать сравнительные пороговые концентрации для человека и лабораторных животных. К сожалению, такие данные о чувствительности к различным промышленным вредным веществам крайне недостаточны, потребность же в них велика.

Так как результат взаимодействия организма с ядом зависит не только от организма, но и от свойств самого яда, то естественно, что экстраполяция с животных на человека должна учитывать и это обстоятельство; особенно важен коэффициент распределения вещества между кровью и воздухом.

125

4.16.Значение привыкания к промышленным ядам

иразвития СНПС

На основании результатов экспериментальных исследований промышленные токсикологи обязаны дать заключение о токсичности химического агента и особенностях его действия, разработать вытекающие из этого рекомендации по работе с данным веществом и предложить предельно допустимую концентрацию (ПДК).

Прежде всего возникает вопрос о том, какой яд опаснее: тот, к которому легко развивается привыкание, или тот, к которому при действии относительно одинаковых концентраций обнаруживается нарастание неблагоприятных реакций. При сравнении таких ситуаций, безусловно, преимущество следует отдать веществу, привыкание к которому выявляется в опыте.

Вслучае привыкания хотя бы временно исчезают первоначальные патологические явления, а становление выраженного хронического отравления затягивается.

Вслучае развития быстрого привыкания в повторном или хроническом опыте следует считать, что данная концентрация является действующей, при обосновании ПДК ее требуется снизить (обычно не более чем в 5 раз). Однако прежде чем думать о ПДК, желательно продлить опыт и посмотреть, не произойдет ли при быстром привыкании и быстрый срыв его.

Вэкспериментальных исследованиях обычно оказывалось, что более суровый режим воздействия быстрее вызывал привыкание, но и быстрее приводил к его срыву. При повторных подострых затравках животных выраженное привыкание может замаскировать сдвиги, возникшие в организме; для выявления их потребуются нагрузочные пробы, иногда высокой интенсивности.

При определении величины ПДК по результатам хронического опыта также полезно применение суровых функциональ-

126

ных проб и нагрузок, чтобы учесть степень напряжения компенсаторных механизмов. Однако неправильно считать, что всякие выражения приспособительных реакций вредны и что надо снижать ПДК до величин, не вызывающих никаких сдвигов в организме. Не следует забывать, что влияние производственного фактора не является круглосуточным, а различные приспособительные реакции играют важную роль, обеспечивая благополучное существование человека.

Как правило, механизм действия вновь вводимых в производство химических агентов бывает неизвестен, поэтому особое значение имеют интегральные способы определения признаков СНПС как показателя развития привыкания. Для выявления привыкания требуется повторная проверка пороговых концентраций (доз) или применение пробы на выживаемость животных при действии CL50.

При этом следует учесть, что повторное определение пороговых концентраций на одних и тех же животных может дать артефакт из-за создания условий для развития привыкания повторением самой процедуры такого определения. Поэтому судить об изменении пороговых концентраций приходится при сопоставлении данных, полученных последовательно в опытах на разных группах животных, для которых до начала затравок были определены индивидуальные пороговые концентрации.

Наличие или отсутствие привыкания к веществу не должно прямо влиять на заключение о величине ПДК, но оно имеет большое значение для рекомендации более частых (при отсутствии привыкания) и менее частых (при его наличии) медицинских осмотров. Если в хроническом опыте с целью установления ПДК отмечено явное привыкание к яду или развитие СНПС, опыт можно прекратить, считая данную концентрацию действующей, и перейти к меньшей. Привыкание и развитие СНПС имеют место на разных уровнях; поэтому их наличие не

127

говорит о том, насколько следует снизить концентрацию в опыте, а только требует снижения ее. Более близкими к пороговым концентрациям в хроническом опыте, видимо, следует считать такие, которые вызывают волнообразные и нерезкие колебания исследуемых показателей без признаков выраженного привыкания и развития СНПС. Небольшие сдвиги в организме под влиянием химического фактора малой интенсивности вызывают адекватные реакции, вырабатывающиеся с течением времени и управляющиеся условно-рефлекторно; в результате сдвиги, предупреждаемые условно-рефлекторно, перестанут наступать, условный рефлекс угаснет и вновь восстановится, когда небольшие сдвиги опять станут реальностью. Так может повторяться многократно, а явные нарушения при этом возникнут тем позднее, чем меньше напряжения требуют от организма соответствующие адаптивные реакции. К сожалению, более или менее удовлетворительных способов количественной оценки степени напряженности приспособительных процессов пока еще нет, их требуется выработать.

Практически на производстве важно определить, как расценивать отклонения от физиологической нормы, наблюдающиеся при привыкании: считать их такими, которые лишь облегчают приспособление к химическому фактору, ничем не угрожая в дальнейшем, или относиться к ним, как к препатологическим, требующим перевода на другую работу. Только углубленные исследования могут в какой-то мере помочь в каждом конкретном случае. Напряженность приспособительных процессов организма, конечно, симбатна интенсивности воздействующего фактора, а также скорости развивающегося привыкания.

У людей привыкание к промышленным ядам сопровождается уменьшением заболеваемости непрофессиональными болезнями. Судя по экспериментальным данным, признаками привыкания могут быть и несколько повышенная возбудимость подкорковых отделов центральной нервной системы

128

и щитовидной железы и меньшая активность и реактивность коркового слоя надпочечников. При периодических медицинских осмотрах требуется обращать внимание на состояние этих органов и систем. Лица с сильным типом высшей нервной деятельности и с нормальным уровнем активности гипо- физарно-адреналовой системы, по-видимому, более хорошо приспосабливаются к химическому фактору малой интенсивности, чем люди со слабым типом нервной системы или с нарушением деятельности гипофизарно-адреналовой системы. Выявленные в эксперименте симптомы угнетения коркового слоя надпочечников предупреждают о потенциальной опасности ситуаций, требующих резкого повышения функции этих желез для лиц, находящихся в фазе привыкания. Появление симптомов последнего или симптомов СНПС при периодических осмотрах обычно указывает на то, что концентрации вредных веществ на производстве завышены, а не на благополучие условий.

Таким образом, выявление при периодических медицинских осмотрах симптомов привыкания (исчезновение препатологических изменений или патологических сдвигов со стороны различных органов или систем, наблюдавшихся в первом периоде контакта с ядом; отсутствие изменений в организме при кратковременной экспозиции завышенных концентраций или доз промышленных ядов, оказывающих определенное воздействие на людей, ранее не контактировавших с этим ядом) или симптомов СНПС (уменьшение общей заболеваемости по сравнению с таковой в первоначальном периоде контакта с ядом) указывают на то, что концентрация химических веществ на производстве может оказать вредное действие на организм и что условия труда должны быть улучшены.

Развитие химической промышленности привело к тому, что в настоящее время большинство населения Земли непре-

129

рывно, в течение всей жизни, подвергается влиянию промышленных и других химических факторов. Поскольку привыкание к ним указывает на то, что воздействие их небезразлично для организма, выявление симптомов привыкания предупреждает об острой опасности дальнейшего загрязнения внешней среды.

130