534

чиной того, что сведения о комбинированном действии ядов, применительно к этим условиям, не столь многочисленны, как для однократных воздействий. В.В. Кустов и соавт. обобщили большинство проведенных в России исследований по этой важной проблеме. Рассмотренные ниже примеры заимствованы в основном из их работы.

Так же как и в предыдущем разделе, в первую очередь перечислим случаи, в которых отмечалось аддитивное действие. Аддитивный эффект наблюдался, например, при комбинированном воздействии окиси углерода и фреона-12, а также окиси углерода и триэтиламина. В обоих случаях опыты продолжались по 40 суток непрерывно. Концентрации вредных веществ были на уровнях, близких к пороговым.

Еще один пример аддитивного эффекта касается одновременного воздействия сразу четырех веществ: анилина, фурфурола, эпихлоргидрина и окиси углерода. В условиях непрерывного 90-суточного эксперимента аддитивный эффект был получен при воздействии смеси перечисленных веществ на уровне пороговых и предельно допустимых концентраций. Один из выводов, к которому пришли авторы, сводится к следующему: «...исследования характера комбинированного действия в хронических опытах наиболее целесообразно проводить на уровне действующих доз и концентраций ядов. Этот вывод имеет большое практическое значение».

Более чем аддитивное действие промышленных ядов при их комбинированном воздействии в условиях хронических экспериментов наблюдалось сравнительно редко. Эффект, превышающий простую суммацию, был отмечен, например, при одновременном воздействии диалкилфенилфосфата, дибутилфталата и полихлорвинила на уровне ориентировочных ПДК. Более выраженное действие, чем ожидаемое исходя из предположения о простой суммации, обнаружено в хроническом эксперименте по изучению смеси ДДТ и этилового алкоголя, соединений марганца и фтора. Такой же эффект, превышающий

141

простую суммацию, был получен в опытах на животных при длительных повторных введениях в желудок гаммагексахлорциклогексана и ТМТД, севина и бутафоса.

Висследовании В.В. Кустова эффект более аддитивного был зарегистрирован в 60-суточном непрерывном эксперименте при воздействии четырех веществ – фурфурола, анилина, эпихлоргидрина и окиси углерода. Известно также об усилении эффекта при совместном хроническом воздействии окиси углерода и окислов азота (при 200-суточной и 104-суточной затравках, по 5–6 ч в день, 6 раз в неделю, а также при непрерывном воздействии на протяжении 85 суток), этилового спирта и мышьяка, этилового спирта и тиурамдисульфида, озона

иаэрозоля серной кислоты.

Взаключение приведем еще один пример более чем аддитивного действия, касающийся длительного совместного присутствия во вдыхаемом воздухе бензина и дихлорэтана. В результате длительных наблюдений за состоянием здоровья работниц завода резиновых технических изделий было отмечено значительное усиление влияния вредных факторов производства на детородную функцию в случаях совместного воздействия бензина и хлорированных углеводородов. Это обстоятельство, а также то, что бензин и хлорированные углеводороды являются чрезвычайно распространенными промышленными ядами, потребовало проведения специального экспериментального исследования.

Опыт был поставлен на 115 крысах-самках. Одна серия затравок продолжалась 6, вторая – 9 месяцев. Результаты обобщены автором следующим образом: у самок, подвергнутых воздей-

ствию бензина, репродуктивная способность не изменилась. У животных отмечалось лишь снижение среднего веса новорожденных крысят по сравнению с контролем, причем колебания находились в пределах физиологической нормы (6,0±0,13 г – в опыте и 6,4±0,12 г – в контроле). Вредное влияние дихлорэтана проявилось в снижении плодовитости, повышении мертво-

142

рождаемости, снижении веса новорожденного потомства. При комбинированном воздействии бензина и дихлорэтана у подопытных крыс нарушалась способность к зачатию, чего не наблюдалось при изолированном воздействии изучаемых веществ

вбольших концентрациях. Роды наступили только у 35,7 % самок по сравнению с 88,3 % в контрольной группе. У подопытных животных снижалась плодовитость и был меньшим средний вес новорожденных крысят. Вывод о более чем аддитивном действии бензина и дихлорэтана очевиден.

Приведем несколько примеров другого крайнего варианта – менее чем аддитивных эффектов. В.В. Кустов отмечает, что известны случаи, когда действие менее аддитивного, наблюдаемое в острых опытах, повторяется и в хронических экспериментах.

Так же как и в острых опытах, менее чем аддитивное действие в хроническом эксперименте отмечено при совместном воздействии ряда других веществ: сернистого газа и двуокиси азота, смеси ДДТ и гексахлорана с синтоксом, экатином и паратионом, двуокиси азота и четыреххлористого водорода, тетрахлорпентана и хлорэнтановой кислоты, альфа-нафтохинона и малеинового ангидрида, окислов азота и окислов меди.

Следует подчеркнуть, что менее чем аддитивные эффекты при комбинированном воздействии промышленных ядов встречаются довольно часто. В особенности часто – при воздействии малых доз и низких концентраций.

Всамом начале раздела говорилось о том, что в проблеме комбинированного действия исследуются и такие случаи, когда вредные вещества поступают в организм не в виде смеси, не одновременно, а последовательно. В практике такие случаи имеют место преимущественно в условиях сельскохозяйственного производства и фармацевтической промышленности. Рассмотрим

вкачестве примера результаты одного из таких исследований.

О.В. Дмитриева определяла ряд показателей функционального состояния лиц, подвергавшихся последовательному воз-

143

действию фунгицидов и комплекса садоводческих пестицидов. Под наблюдением находилось 133 человека, работающих в этих условиях, и 24 – в контрольной группе. Кроме того, О.В. Дмитриевой проведен эксперимент на животных с последовательной затравкой их гранозалом и антио (1/20 DL50 в течение 15 дней). Эффект введения гранозана (1/20 DL50 в течение 30 дней) и антио (1/20 DL50 в течение 30 дней) был тем контролем (кроме обычного контроля, разумеется), с которым сравнивался результат совместного последовательного воздействия этих ядов. Результаты оказались следующими. Последовательное воздействие фунгицидов и комплекса пестицидов, применяемых в садоводстве, вызывает в организме работающих по целому ряду показателей (содержание SH-групп в сыворотке крови, активность холинэстеразы крови, активность лактатдегидразы сыворотки крови) более выраженный токсический эффект, чем раздельное применение исследуемых веществ. Этот вывод подтвердился и в опытах на животных. Предварительное введение гранозана усиливало специфическое действие соединения антио. В заключение настоящего раздела упомянем еще об одном аспекте проблемы комбинированного действия – о комплексном воздействии вредных веществ. Комплексным принято называть такое воздействие, когда яды поступают в организм одновременно, но разными путями (через дыхательные пути с вдыхаемым воздухом, через желудок с пищей и водой, через кожные покровы). В связи с нарастающим загрязнением вредными веществами окружающей человека среды этот вопрос приобретает большую актуальность.

Совершенно очевидно, что в зависимости от физикохимических свойств ядов, «точки приложения» их в организме, механизма действия и в данном случае возможны те же три степени комбинационных эффектов: аддитивное действие, более чем аддитивное и менее чем аддитивное. Работ, посвященных обобщению исследований комбинационного воздействия

144

ядов, по-видимому, не проводилось. Известны лишь результаты, касающиеся отдельных вредных веществ. Так, например, В.А. Гусева выясняла особенности действия формальдегида при одновременном поступлении его ингаляционным и пероральным путем при воздействии малых доз и низких концентраций. Токсический эффект оказался не превышающим простую аддитивность. Еще один пример касается исследования комплексного воздействия бензола при поступлении его в организм с водой и с вдыхаемым воздухом. Опыт проведен как с малыми, так и с большими дозами и концентрациями бензола. В зависимости от уровня доз и концентраций эффект оказался не однозначным. На уровне высоких концентраций наблюдался более чем аддитивный эффект. По мере уменьшения воздействующих концентраций яда действие становилось все более и более аддитивным.

5.4. Предельно допустимые дозы и концентрации вредных веществ при их совместном присутствии во внешней среде

Н.В. Лазарев, рассматривая графические методы изучения и анализа комбинированного действия ядов, высказал ряд соображений о применении этих методов для решения вопросов, связанных с нормированием вредных веществ, одновременно присутствующих в воздухе рабочих помещений. Так, например, применительно к наркотикам, не обладающим «серьезным последействием», при установлении допустимых концентраций можно руководствоваться следующим правилом: «Сумма концентраций находящихся в воздухе наркотиков, выраженных в процентах от предельно допустимых концентраций для каждого в отдельности, не должна превышать 100 %». Однако, если «...мы имеем в промышленности смесь, состоящую из ка- кого-либо наркотика со „специфическим последействием“

145

и ряда чистых наркотиков, мы можем с полным правом применять следующее правило: сумма концентраций всех наркотических веществ, выраженных в процентах от соответствующих предельно допустимых концентраций для каждого вещества в отдельности, не должна превышать 100 %; при этом концентрация сцецифически действующего вещества (например, бензола) не должна превышать установленной для него предельно допустимой концентрации». Приведенное правило в последней его части (после точки с запятой) не является достаточно четким. Не только концентрации специфически действующих веществ, но и содержание каждого из «чистых» наркотиков не может превышать ПДК. В противном случае, т.е. при превышении хотя бы одним веществом своего допустимого уровня, сразу же оказывается нарушенным требование 100 % уровня для всей суммы отношений. Вообще же рекомендации Н.В. Лазарева, высказанные им в 1938 г. по отношению к наркотикам, не только продолжают сохранять свое значение до настоящего времени, но и в виде формулы простого суммирования широко используются токсикологами применительно к самым различным вредным веществам.

А.Г. Аверьянов, рассматривая вопросы очистки воздуха производственных помещений, загрязненного несколькими токсическими примесями, предложил уравнение для расчета необходимой вентиляции. Исходными посылками при составлении этого уравнения были: во-первых, величины предельно допустимых концентраций каждого входящего в смесь вещества; во-вторых, представление о простой аддитивности токсического эффекта при воздействии смеси этих веществ. Формула А.Г. Аверьянова, представляющая по существу математическое выражение сформулированного Н.В. Лазаревым правила, имеетвид

а1 / х1 + а2 / х2 + … + аn / хn < 1,

где а1, а2, ..., ап – значения фактических концентраций вредных веществ в окружающей среде, а х1, х2, ..., хп – величины пре-

146

дельно допустимых их концентраций. Эта формула получила широкое распространение среди гигиенистов и токсикологов и даже нашла отражение в СН 245–71.

Опыт исследователей, работающих в области экспериментального обоснования предельно допустимых концентраций токсических примесей, показал, что для некоторых сочетаний ядов указанное уравнение нуждается в существенной корректировке. Применительно к окиси углерода и окислам азота такую поправку в уравнение (учитывающую усиление эффекта при совместном их воздействии) внесли В.В. Кустов и Л.А. Тиунов. Авторы предложили оценивать воздушную среду, содержащую окись углерода и окислы азота, по следующей формуле:

а1 / х1 / 3 +а2 / х2 / 1,5 < 1,

где а1 – найденная концентрация окислов азота; а2 – найденная концентрация СО; х1 – предельно допустимая концентрация окислов азота; х2 – предельно допустимая концентрация окиси углерода; коэффициенты 3 и 1,5 характеризуют степень усиления токсичности СО и окислов азота при их комбинированном воздействии.

5.5. Токсические эффекты при воздействии парогазоаэрозольных смесей

Комбинированное действие газоаэрозольных и парогазоаэрозольных смесей – сравнительно новая глава промышленной токсикологии.

Хорошо известно, что воздушная среда производственных помещений, как правило, загрязняется не каким-нибудь одним, а несколькими вредными веществами. На работающих в таких помещениях почти всегда воздействует сложный комплекс промышленных ядов. Известно также, что на боль-

147

шинстве предприятий, в силу постоянства технологических процессов, наблюдается относительное постоянство состава вредных примесей.

Так, например, при производстве хлористого винила и на стадии синтеза и на стадии ректификации в воздушную среду выделяются дихлорэтан, метанол, хлористый винил (на последней стадии – в больших концентрациях); при производстве фреонов на всех стадиях воздух загрязняется хлористым и фтористым водородом, фторорганикой.

Перечень названных веществ оказывается практически постоянным. Относительное постоянство выделяющихся в воздух веществ позволило сотрудникам Института гигиены труда ипрофессиональных заболеваний РАМН классифицировать наиболеечасто встречающиеся смесивеществ начетырегруппы:

1.Смеси, состоящие из исходных, промежуточных и конечных продуктов производства.

2.Смеси веществ, состоящие из примесей к исходному сырью (которые, как правило, не вступают в реакции, предусмотренные технологическим процессом), а также побочные продукты производства.

3.Смеси веществ, образующиеся при термоокислительной деструкции синтетических полимерных материалов, смеси веществ гидролитического разложения основного продукта производства, а также смеси, образующиеся в процессе химических реакций в воздухе между загрязняющими основной продукт веществами.

4.Смеси однородных или близких по составу веществ. Примерами таких смесей являются бензины, керосины, уайтспирит (сложные смеси углеводородов жирного и ароматического ряда), смесь окислов азота, динил (25 % дифенила + 75 % дифенилоксида), четыреххлористый титан (твердые продукты гидролиза + ортотитановая кислота + соляная кислота).

В основе предложенной классификации лежит представление о возможности обоснования некоторых общих подходов –

148

применительно к каждой из перечисленных групп – для гигиенической регламентации содержания таких смесей в воздушной среде производственных помещений. Очевидно, что надежное обоснование таких подходов, а следовательно, и «надежность» самой классификации существенным образом зависит от знаний о характере комбинированного действия той или иной парогазовоздушной и парогазоаэрозольной композиции.

Для смесей, содержащих исходные, промежуточные и конечные продукты производства (1-я группа), а также для смесей, состоящих из побочных продуктов производства и примесей к его конечному продукту (2-я группа), рекомендуется регламентирование осуществлять по содержанию в смеси по крайней мере двух ее компонентов. Один из компонентов, обозначаемый ведущим, должен определять характер токсического эффекта воздействующей смеси, второй, именуемый характерным, должен указывать на источник образования исследуемой смеси. Так например, для продуктов распада кремнийорганических веществ это будут кремнийсодержащие соединения, для четыреххлористого титана – ион титана, для изопропилбора – борная кислота, хотя для этих соединений в клинической картине интоксикации ведущими компонентами могут быть соответственно хлористый водород и окись углерода.

Необходимо подчеркнуть, что в этом случае ПДК ведущего компонента может быть существенно отличной от ПДК изолированного компонента. Так, например, при регламентации содержания в воздухе четыреххлористого титана, ПДК соляной кислоты в смеси оказалась в 5 раз меньшей, чем величина, установленная для изолированного воздействия.

Применительно к смесям, содержащим легкогидролизующиеся вещества и продукты термоокислительного разложения синтетических полимерных материалов (т.е. к смесям, отнесенным к 3-й группе), рекомендации для регламентации содержа-

ния их в воздухе сводятся к ориентировке на ведущие продукты разложения, специфично характеризующие исходное вещество.

149

Гигиеническая регламентация смесей однородных или близких по составу веществ (4-я группа) основана на использовании суммарных методов их определения в воздухе производственных помещений. Так, например, ПДК паров бензина, керосина и других продуктов, представляющих собой смесь углеводородов, установлена в пересчете на суммарное количество углерода; ПДК смеси окисловазота– в пересчете насодержание.

5.6. Токсический эффект при совместном воздействии химических и физических факторов производственной среды

Воздействие токсических веществ на организм человека в условиях производства редко может быть изолированным от влияния других неблагоприятных факторов, таких как высокая и низкая температура, повышенная, а иногда и пониженная влажность, вибрация и шум, различного рода излучения и др. Эффект при сочетанном воздействии вредных веществ с другими факторами может оказаться существенно иным, чем при изолированном воздействии того или иного фактора.

Температурный фактор. Влияние измененной температуры на токсическое действие промышленных ядов исследовано значительно лучше (в особенности это справедливо в отношении повышенной температуры), чем влияние других факторов. Наличие большого количества работ по этой проблеме позволило В.В. Кустову и соавт. систематизировать разрозненные сведения и составить интересную таблицу под названием «Комбинированное действие промышленных ядов и повышенной температуры воздуха». В таблице нашли отражение данные о названии вещества, температуре воздуха, виде животных, пути введения, об экспозиции, концентрации или дозе вещества, о критериях и характере эффекта, а также об источнике, откуда взяты те или иные сведения.

150