534

Н.В. Лазарев разработал биолого-физико-химическую систематику органических веществ (неэлектролитов). О ней более подробно написано в главе 11. Там же приведена классификация Е.И. Люблиной (деление на 2 типа веществ по характеру их действия).

Предложены классификации промышленных ядов по характеру взаимодействия их с ферментными системами. Эти классификации не могут претендовать на универсальность ввиду все еще недостаточности знаний биохимических механизмов действия ядов. Этот аспект действия вредных веществ рассматривается в главе 8 настоящего пособия.

В зависимости от поражения тех или иных органов и систем промышленные вещества делят на нейротропные, гепато-

тропные, нефротоксические, кардиотоксические, яды крови.

По специфическому действию различают аллергены, терато-

гены, мутагены, супермутагены, канцерогены. По степени канцерогенной активности в классификации Л.М. Шабада

(1966) выделяются сильные, средние и слабые канцерогены.

Некоторые авторы (например, И.П. Уланова и М.А. Пинигин) предлагают классифицировать промышленные вещества по такому интегральному показателю, как степень их опасности. Классификация предусматривает 4 класса: чрезвычайно опасные (I класс), высокоопасные (II класс), умеренно опасные (III класс) и малоопасные (IV класс). Подробнее о них написано в главе 2.

По агрегатному состоянию в воздушной среде все промышленные вещества могут быть классифицированы как газы,

пары и аэрозоли (жидкие или твердые).

С практической целью в промышленной токсикологии часто выделяют группы веществ по их применению. В эти группы могут быть включены вещества, разные по химической структуре и характеру биологического действия. Например, группа промышленных растворителей объединяет спирты, эфиры, кетоны, углеводороды (алифатические и алициклические, арома-

21

тические, хлорированные). По характеру действия они классифицируются на вещества:

а) обладающие в основном наркотическим (обратимым) действием (спирты, эфиры, кетоны, алифатические и алициклические углеводороды);

б) вызывающие стойкие изменения в нервной системе (трихлорэтилен, метиловый спирт, сероуглерод);

в) являющиеся ядами крови и кроветворных органов (бензол, толуол, ксилол, хлорбензол и другие производные бензола); г) вызывающие дистрофические изменения в паренхима-

тозных органах (хлорированные углеводороды, гликоли).

Не менее многочисленна группа ядохимикатов или пестицидов, широко применяемых в сельском хозяйстве и подразделяемых в зависимости от назначения на инсектициды, акарициды, гербициды, фунгициды и т. д.; группа пластификаторов, органических красителей.

Существует ряд классификаций промышленных веществ, в основу которых положены количественные характеристики токсического эффекта (параметры токсикометрии). Эти классификации рассматриваются в главе 2 настоящего пособия.

22

2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ОСНОВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ ПРОМЫШЛЕННЫХ ЯДОВ

2.1. Представление о теории рецепторов

Действие яда при прочих равных условиях прежде всего определяетсяегоконцентрациейв организме. Если токсический эффект не является местным (т.е. развивающимся до всасывания яда в кровь), то он определяется концентрацией яда на месте приложения, образовавшейся в результате разнонаправленных процессов всасывания, распределения, превращенияивыведениявеществ.

Именно эти процессы в значительной степени определяют результат взаимодействия между ядом и организмом и нередко лежат восновеспецифическойстороныпроявлениятоксическогоэффекта.

Следует подчеркнуть, что выяснить природу первичного звена ответной реакции организма на токсический агент и ответить на вопрос, является ли эта реакция результатом местного или резорбтивного действия яда, вомногих случаях оченьтрудно.

Для большинства промышленных ядов можно предположить, что ответная реакция следует непосредственно за адсорбцией чужеродных веществ на рецепторе и длится до тех пор, пока яд остается на этом рецепторе. Однако следует признать, что существующее представление о взаимодействии между ядом и организмом, как между химическим веществом и некими рецепторами, до настоящего времени во многом гипотетично. И все-таки понятие о рецепторе как месте приложения яда позволяет составить общее представление о сложных механизмах взаимоотношений яда с биологическим субстратом. Сам термин «рецептор» был предложен Эрлихом. Он представлял рецепторы в виде определенных участков крупных молекул. Предполагалось, что биологическая реакция возникает сразу же или с некоторой задержкой, как результат соединения этих участков с комплементарными – в химическом отношении – участками молекул природных и чужеродных соединений.

23

Концепция рецепторов получила надежное обоснование после количественных исследований Кларка, показавшего, что реакция соединения чужеродного вещества с рецептором подчиняется закону действующих масс. Исследования механизмов действия целого ряда веществ свидетельствуют о том, что между химическими агентами и специфическими для них рецепторами (если таковые удается выяснить) возникают различного типа физико-химические связи (см. главу 11).

Одной из разновидностей рецепторов могут быть ферменты. Хорошей иллюстрацией этого являются взаимоотношения в организме между фосфорорганическими инсектицидами и молекулами фермента ацетилхолинэстеразы, в результате которого яды образуют прочный комплекс с серином, входящим в состав активного центра фермента. В итоге развивается специфический антихолинэстеразный эффект, присущий большинству фосфорорганических соединений.

Длямногихядоввопросовзаимодействииихсрецепторамиостается еще не раскрытым. Наиболее известно о взаимодействии металлов с клеточными рецепторами. Кроме ферментов, являющихся наиболее частым местом первичного действия металлов, рецепторами для них могут быть и другие компоненты клетки. Высокой способностью связывать металлы обладают аминокислоты, особенно гистидин, благодаряналичиювегомолекулеимидазольногокольца, и цистеин– за счет своей сульфгидрильной группы. Существует много и других связывающих металлы рецепторов, как, например: нуклеиновые кислоты, пуриновые ипиримидиновые нуклеотиды, витамины. Установлено, что местом приложения многих металлов являются наиболее реакционно-способные функциональные группы органических соединений, такие как сульфгидрильные, аминогруппы, гидроксильные, карбоксильные, фосфорсодержащие. Взаимодействием с тем или иным рецептором клетки обусловлено проявлениеспецифическоготоксическогодействияметаллов.

Наиболее простым пониманием биологического эффекта как результата взаимодействия химических агентов с рецепто-

24

рами организма является представление о нем как о максимальном эффекте, когда все рецепторы реагируют с поступившим в организм веществом. Иными словами, эффект от циркуляции яда в организме пропорционален поверхности рецепторов, занятой молекулами этого вещества (так называемая «простая оккупационная теория Кларка»).

Логичным явилось предположение, что любое химическое вещество для того, чтобы проявить биологическое действие, должно обладать двумя независимыми характеристиками: 1) сродством к рецепторам; 2) собственной активностью. Под сродством подразумевается степень притяжения вещества крецепторам; она измеряется величиной, обратной диссоциации комплекса яд– рецептор. Необходимо отметить, что максимальный эффект от яда, поступившего в организм, может достигаться и тогда, когда вещество связывается лишьс небольшойчастью рецепторов. Следовательно, ответная реакция организма одинаковой интенсивности может наблюдаться при различном числе занятых рецепторов. Немаловажным является и скорость образования комплексов яда с последним, что нередко играет более важную роль, чем степень насыщения рецепторовядом.

2.2. Общее и специфическое в действии промышленных ядов

В настоящем подразделе рассматривается вопрос о соотношении между общим (неспецифическим) и специфическим в действии химических агентов. Каждое вещество, как подчеркивал И.П. Павлов, имеет свою «физиономию», т.е. обладает способностью вызывать совокупность эффектов, присущих ему одному. Идея высокой специфичности первичной реакции взаимодействия яда и клетки принадлежит Эрлиху. «Во всех клетках, – писал Эрлих, – содержатся химиорецепторы, определенные химические группы, обладающие известным сродст-

25

вом к определенным лекарственным веществам, которое и определяет связывание, а следовательно, и причину воздействия лекарственного вещества». Следует ожидать, что предпосылкой высокой специфичности, неповторимости действия химических веществ является выраженная избирательность при первичном взаимодействии яда с биохимическими компонентами клетки. Действительно, наиболее избирательное действие мы можем ожидать тогда, когда яд вмешивается в процессы обмена веществ благодаря своему структурному сходству с тем или иным метаболитом. Именно в таких случаях можно говорить о взаимодействии между ядом и рецептором как об отношении, напоминающем «ключ к замку» по Эрлиху.

Весьма распространено представление о том, что в основе действия ядов чаще всего лежит их способность влиять на деятельность ферментов благодаря близости химических веществ либо к ингибиторам ферментных систем, либо к субстратам действия этих систем. Имеющиеся в настоящее время материалы о взаимодействии ядов и ферментов, при знании химического строения вещества, позволяют с достаточной степенью уверенности предсказать, какие ферментные структуры будут этим веществом повреждаться. В качестве примеров можно привести известные факты ингибирования холинэстераз фосфорорганическими соединениями; моноаминоксидазы гидразинами и гидразидами; сульфгидрильных ферментов алкилирующими реагентами, окислителями, катионами тяжелых металлов, а также веществами, образующими меркаптиды; железосодержащих ферментов цианидами и сероводородом.

Однако многие вещества действуют на клетку не строго избирательно, так как их вмешательство в жизненные процессы основано не на специфических химических взаимодействиях с клеточными рецепторами, а на слабых взаимодействиях в результате их присутствия в биосубстрате. Так действуют, например, многие наркотики. Давно было замечено, что обратимый паралич или наркоз могут вызывать совершенно не-

26

сходные между собой вещества. Так, в относительно узком классе хирургических наркотиков различают неорганические вещества (закись азота), углеводороды (этилен, пропилен, ацетилен, циклопропан), хлорзамещенные углеводороды (хлороформ, хлористый этил, трихлорэтилен, фторэтан), спирты, простые эфиры, барбитураты и стероиды. Наркотическим действием обладают даже самые инертные из всех известных веществ, такие как ксенон и гелий.

Невозможность установить общие черты в химическом строении этих и многих других соединений позволила назвать их структурно-неспецифическими. Вместе с тем общей чертой разнообразных веществ, способных вызывать однотипные физиологические эффекты, является то, что они представляют собой неэлектролиты. Именно поэтому Н.В. Лазарев предложил термин «неэлектролитное действие», обозначая им все эффекты, которые постоянно или часто определяются физикохимическими свойствами веществ (т.е. такие, как наркотическое, раздражающее и гемолитическое действие).

Для наступления наркотического эффекта не является обязательным, чтобы вещества вступали в организме в какие-либо химические реакции или подвергались превращению в другие вещества (необходимо отметить, что наркотики могут подвергаться превращению и тем самым обусловливать не только наркотическое действие, но и другие, в том числе и специфические эффекты). Одним из аргументов положения о том, что яды-неэлектро- литы вызывают токсический эффект «своим присутствием», является факт параллелизма между силой наркотического действия ифизико-химическими свойствами ряда веществ (см. главу 11). Неэлектролитные эффекты могут быть иногда замаскированы специфическим действием веществ, именно в тех случаях, когда оно проявляется при ничтожных концентрациях. Например, если специфический компонент незначителен, то имеет место преимущественно неэлектролитный эффект, выраженность которого связана сфизико-химическими свойствами вещества.

27

В сложной проблеме выяснения взаимоотношений специфического и неспецифического компонентов в действии химических веществ большая роль принадлежит Н.В. Лазареву: «Главная причина единообразия в действии на клетки разнообразных веществ заключается в том, что клетки представляют собой не сумму отдельных структур и функций, а систему, в которой имеется всеобщая связь явлений между собой и, более того, которая реагирует на внешнее воздействие в конечном итоге как единое целое. Разнотипность первичных фармакологических реакций прекрасно уживается с однотипностью реакций клетки»1. В этом положении подчеркивается мысль, что мы всегда имеем дело не с действием того или иного вещества на организм, а со взаимодействием, и что воздействие вещества порождает ответную реакцию, характер и развитие которой определяется не только свойствами самого вещества, а также и физиологическими функциями организма2.

Этим объясняется, в частности, и то, что даже при высокой специфичности, при воздействии самых, казалось бы, далеких по механизму действия химических веществ можно уловить и нечто общее в ответной реакции организма.

Особенно наглядно стирание грани в проявлении специфического и неспецифического эффектов промышленных ядов имеет место в условиях современного производства, в которых организм работающих подвергается воздействию крайне малых концентраций химических веществ. При этом влияние последних на организм в значительной мере, а то и полностью теряет присущую им специфику, именно поэтому большинство токсикологов считают, что длительное воздействие малых количеств токсических веществ влечет за собой формирование нового качества в проявлении токсического эффекта, выра-

1Фармакология и токсикология. 1958. № 3. С. 81.

2Исключением из этого правила являются изредка встречающиеся парадоксальные эффекты, когда увеличение дозы или концентрации вещества ведет к уменьшению эффекта.

28

жающегося через неспецифические признаки, что, повидимому, связано с напряжением общих защитных механизмов, поддерживающих постоянство внутренней среды (подробнее см. в главе 3).

2.3. О соотношении между концентрацией (дозой) яда, временем его воздействия и возникающим эффектом

Практические наблюдения показывают, что чем больше доза или концентрация воздействующего на организм вредного вещества, тем, при прочих равных условиях, больший эффект эта доза вызывает.

Однако для развития эффекта важно не только количество токсического агента, но и время, в течение которого последний оказывает свое воздействие. Зависимость между концентрацией яда, временем его воздействия и эффектом при поступлении вредных веществ через дыхательные пути получила количественное обобщение в виде формулы Габера:

W = C · t или C · t = const,

где W – величина эффекта (от нем. слова Wirkung – действие); С – концентрация яда; t – время воздействия.

Примером яда, при воздействии которого зависимость Габера между тремя указанными показателями сохраняется более или менее удовлетворительно, является фосген. Для фосгена время воздействия и концентрация, приводящие к смерти кошек от отека легких, определяются уравнением С · t = 450. Иными словами, при различных концентрациях фосгена минимальное время воздействия, в течение которого наступает гибель животных, должно изменяться в обратном отношении к концентрации так, чтобы произведение С · t оставалось неизмененным и равнялась ~450. Поэтому при концентрации фосгена 45 мг/м3 время воздействия составит около 10 мин, а при 10 мг/м3 – 45 мин.

29

Примером яда, для которого формула Габера неприменима, является цианистый водород. Снижение его концентрации, вызывающей смерть животных, в первые минуты затравки в 2– 3 раза вообще не оказывает токсического действия даже при многочасовом воздействии.

На основании анализа различных соотношений между концентрацией и временем все яды могут быть разделены на две принципиально различные группы: яды хроноконцентрационные и концентрационные. К концентрационным ядам относятся вещества, действие которых зависит главным образом от концентрации, а не от времени. Типичными примерами такого вида веществ могут служить многие летучие наркотики, местноанестезирующие вещества (кураре, кокаин). Хроноконцентрационными ядами являются вещества, токсический эффект которых весьма существенно зависит от времени воздействия. К такому типу веществ относится фосген и яды, оказывающие действие на обмен веществ и на ферментные системы, особенно в тех случаях, когда сам яд играет роль катализатора (например, карбонил никеля).

Следует специально подчеркнуть, что количественное соотношение между тремя рассмотренными переменными в большинстве случаев отражает не зависимость эффекта от концентрации яда и времени его воздействия, а определяет лишь дозу вещества, поступившего в организм. Поступление же ядов в организм и их накопление зависят как от особенностей организма, так и от свойств воздействующих веществ. Накопление ядов определяется такими факторами, как «емкость» организма для исследуемых ядов, соотношение между скоростями поступления, превращения и выведения их из организма. Именно поэтому формула Габера оказалась пригодной для группы таких наркотиков, общей характеристикой которой является малая скорость их накопления в организме (ацетон, метиловый и этиловый спирт) и низкая скорость превращения, которой практически можно пренебречь. Именно поэтому та-

30