534

ружит кумулятивное действие яда. Именно поэтому для суждения о кумулятивных свойствах вещества важна постановка опытов с разными – и именно малыми дозами.

Для выявления коэффициента кумуляции на пороговом уровне чаще используют внутрибрюшинный способ введения вещества. Преимущества этого способа уже были указаны, подчеркнем только, что все количество вещества, введенное внутрь брюшины, попадает в круг кровообращения, так же как и при ингаляции, тогда как при введении в желудок часть яда может выделяться с калом, не попадая в кровь.

При затравках на пороговом уровне, конечно, требуется контрольная группа животных и предварительное определение Dmin. Как и в хроническом опыте, требуется еще исходный период, в течение которого экспериментатор получает данные обо всех животных по всем тем показателям, которые он собирается определять в опыте; последнее требуется для правильного распределения животных в контрольную и подопытные группы.

На уровне пороговых концентраций Л.В. Работникова исследовала кумулятивные свойства 8 окислов металлов, вводя их белым мышам внутрибрюшинно. Оказалось возможным вычислить Кк на пороговом уровне, хотя в течение 4-недельного опыта отмечалась определенная фазность многих показателей. Для расчета Кк был использован тот показатель для каждого яда, по которому раньше был достигнут пороговый эффект. Такой принцип является более надежным, так же как и учет нескольких показателей, а не одного. Величины Кк на пороговом уровне (Ккп) оказались малыми: для наиболее чувствительного показателя каждого из восьми окислов они не превышали 3, а для ВеО, СО и ВаО были в пределах от 1 до 1,5.

Опыты Н.С. Гизатуллиной с определением Ккп включали в себя специфические показатели: для фосфорорганических соединений (ФОС) – активность холинэстеразы, для хлорорганических – суммационно-пороговый показатель (СПП) и отчасти бромсульфалеиновую пробу на детоксикационную функцию

91

печени. Предварительно были определены колебания активности холинэстеразы у интактных животных, позволившие в дальнейшем снижение показателя на 12,5 % считать результатом воздействия изучаемых веществ. Dmin50 Ккп определялся при трех режимах: вводимая доза при первом режиме равнялась

1/4 Dmin50, при втором – 1/2 Dmin50 и при третьем режиме, начиная с 1/5 или или 1/4 Dmin50, доза увеличивалась по методике Lim и соавт. Для 7 веществ из 8 Ккп при повышающихся дозах чис-

ленно выше, чем при постоянных. Для анилина получена обратная зависимость, но различие недостоверно ФОС и хлорорганические соединения на уровне Ккп показали такое же направление изменения коэффициента при изменении величины повторной дозы, как и в случае Кк на смертельном уровне. Вместе с тем за исключением режима с повышающимися дозами, Ккп значительно ниже, чем Кк на смертельном уровне.

Исследование кумуляции на пороговом уровне не должно ограничиваться получением Ккп при двух или большем коли-

честве доз, выраженных в долях от Dmin50. Опыт следует продолжать дальше для выявления приспосабливания организма,

а главное – достоверных неблагоприятных сдвигов, наступающих на его фоне в других показателях, как специфических, так

инеспецифических.

4.4.Привыкание к промышленным ядам как частный случай адаптации к изменению внешних условий

Внастоящее время в связи с улучшением условий труда

иснижением концентраций вредных веществ в воздухе производственных помещений случаи с четко выявленными симптомами хронической интоксикации становятся крайне редкими. Значительно чаще встречаются ее стертые формы, которые являются результатом длительного воздействия промышленных ядов в малых дозах и низких концентрациях. Поэтому ма-

92

териал, изложенный ниже, касается, главным образом, привыкания именно к хроническому воздействию химических агентов на низком уровне.

Свойство живого организма приспосабливаться к сдвигам в условиях существования путем изменения процессов жизнедеятельности называется адаптируемостью.

Процессом адаптации обозначается процесс, возникающий при воздействии любого фактора в силу его качественной или количественной необычности и выражающийся в адекватных этому воздействию изменениях в различных системах и на разных структурных уровнях. Результат приспособительных процессов, обеспечивающий нормальное существование в измененных условиях, называется адаптацией.

Способность к адаптации присуща всему живому. Слово «адаптация» объединяет чрезвычайно широкий круг явлений и применяется в разнообразных областях биологии и медицины. Адаптация может развиваться в течение очень разных периодов времени – от долей секунды до десятков лет (например, адаптация органов чувств осуществляется очень быстро, генетические же сдвиги – крайне медленно).

Для обозначения приспособления организма к периодическому воздействию вредных веществ в условиях промышленного производства часто применяется термин «привыкание». Говоря о привыкании, обычно имеют в виду понижение чувствительности организма к химическому агенту, происходящее под влиянием повторного длительного воздействия яда. Привыкание может проявляться или ослаблением, или исчезновением неблагоприятных симптомов, появившихся в начале контакта с вредным веществом. Применение термина «привыкание» в токсикологии подчеркивает различие между адаптацией к условиям существования, встречающейся в течение эволюционного процесса, и адаптацией к факторам, чаще всего вызванным деятельностью человека.

93

Явления привыкания к ядам известны очень давно. Хорошо известны данные о привыкании микробов к антибиотикам, сульфамидам и другим химиотерапевтическим средствам. Было выяснено, что при привыкании микроба к химиотерапевтическому средству одновременно увеличивается устойчивость его к разным физическим, химическим и биологическим факторам.

Для млекопитающих, в том числе и для человека, давно известно привыкание к некоторым органическим и неорганическим ядам, особенно бросающееся в глаза при воздействии раздражающих газов и паров.

4.5. Привыкание к ядам как фаза хронической интоксикации

Длительные воздействия малых доз или концентраций вредных химических агентов вызывают фазовые реакции большинства физиологических систем. Схематически реакцию организма на хроническое воздействие химического фактора при привыкании к нему можно разделить на три фазы: фазу первичных реакций, фазу развития привыкания, иногда с более или менее длительным устойчивым привыканием, и фазу срыва привыкания и выраженной интоксикации (следует отметить, что третья фаза не является обязательной).

Фаза первичных реакций – это период поисков путей адаптации организма к изменившимся условиям внешней среды. В начальном периоде воздействия развивающиеся сдвиги непостоянны, обычно компенсируются и часто с трудом выявляются; как правило, отсутствуют изменения, характерные для специфического действия данного яда, но оказывается нарушенной стабильность функций ряда органов и систем, особенно регулирующих. Ранее всего возникают изменения функции и структуры щитовидной железы, которые затем нормализуются, причем видимая нормализация одних показателей часто сопровождается изменениями других.

94

В фазе первичных реакций происходит функциональная активация систем, осуществляющих биотрансформацию яда, повышается активность симпатического отдела нервной системы, вместе с тем наблюдается снижение резистентности организма по отношению к экзогенным воздействиям. Первичные реакции отличаются неустойчивостью, вариабельностью и практической невоспроизводимостью, границы их очень расплывчаты. В части случаев в этот период сдвиги вообще не обнаруживаются, они выявляются только при применении различных дополнительных, достаточно интенсивных воздействий. В эксперименте этот период длится относительно недолго (недели), а в жизни может растягиваться на несколько лет. При этом малая клиническая симптоматика сочетается с повышенной возбудимостью нервной системы, неустойчивостью нейрорегуляторных механизмов и часто – активизацией щитовидной железы.

Фаза развития привыкания характеризуется, как уже упоминалось, уменьшением реакции на воздействие (однако в течение этой фазы возможны и периоды снижения толерантности к токсическому агенту). Внешне – это фаза благополучия организма. Во время нее происходит тренировка наиболее адекватных, отобранных доминантой в I фазу приспособительных механизмов. В результате процесса приспособления достигается возможный в данной ситуации максимум привыкания. Далее устойчивость организма либо длительно сохраняется на этом уровне, либо имеет волнообразное течение без существенных спадов. В тех случаях, когда повышение резистентности и поддержка этого состояния достигается напряжением компенсатор- но-защитных механизмов, могут развиваться сдвиги функций ряда систем и органов; могут развиваться и патологические явления как без срыва привыкания, так и с его срывом. Привыкание может быть нарушено усилением действующего фактора или действием другого агента, требующего иных приспособительных механизмов.

95

Длительность фазы привыкания может быть весьма различной. Наиболее короткой она бывает в случае острых и подострых отравлений. При хронических отравлениях состояние привыкания может длиться годами. Продолжительность этого периода зависит от ряда моментов, из которых основными являются:

–характер действия яда (специфический или неспецифический), возможность функциональной или материальной кумуляции, особенности наиболее чувствительных к его действию органов и систем, метаболизм яда, токсичность продуктов превращения и др.;

–режим воздействия, т.е. монотонные или интермиттирующие концентрации в воздухе производственных помещений, постоянно ли находится работающий в этих помещениях или заходит периодически, режим работы;

–комбинированное воздействие факторов среды;

–возможность не только ингаляционного, но и иных путей поступления яда в организм;

–индивидуальные особенности (возраст, пол, перенесенные и имеющиеся заболевания, социально-бытовые условия).

При известных условиях длительность фазы привыкания

кхимическим агентам, т.е. состояние «незаболевания» профессиональными болезнями, может растягиваться на долгие годы вплоть до прекращения работы по возрасту.

Фаза выраженной интоксикации – не является обязатель-

ной. Она связана со срывом привыкания. Как правило, срыву предшествует период напряженности адаптивных процессов, когда адаптационные механизмы все более заменяются компенсаторными. В таких случаях обнаружить напряженность можно, применяя либо экстремальные нагрузки, одинаковые для подопытных и контрольных животных (если говорить об экспериментальных условиях), либо наблюдая многие неспецифические показатели, которые покажут определенно нарастающие сдвиги. Срыв привыкания ведет к явной патологии, а пониженная чув-

96

ствительность к основному агенту, вызвавшему привыкание, переходит в повышенную чувствительность к нему. Фаза выраженной интоксикации характеризуется наличием симптомов, специфичных для действующего яда.

Следует отметить, что фаза привыкания и в жизни и в длительном эксперименте, как правило, прерывается периодами проявления интоксикации. Это связано с ослаблением компен- саторно-защитных механизмов либо с перенапряжением (чаще при достаточно сильной интенсивности воздействия), либо с действием дополнительного фактора (например, заболевание, переутомление). С течением времени периоды проявления интоксикации повторяются все чаще и становятся все длительнее и, наконец, завершаются полным переходом в 3-ю фазу – фазу выраженной интоксикации.

Средние пороговые концентрации паров бензина для крыс в течение 14-месячного эксперимента даже при режиме воздействия, способствующего выработке привыкания, испытывали значительные колебания. Первый период нарастания степени привыкания сменился срывом привыкания на 9–10-м месяцах эксперимента. Следующий период привыкания длился вместо 8 всего 2 месяца, а затем чувствительность к яду вновь стала повышаться – пороговые концентрации снизились. Схематически изменения состояния реактивности организма при воздействии химических вредных факторов и привыкании к ним можно представить в виде графика, где ниже горизонтальной прерывистой линии, обозначающей нормальное состояние (N), подразумевается та или иная степень его неблагополучия, включая хроническое отравление, а выше – привыкание и состояние неспецифически повышенной сопротивляемости. В случае прекращения затравок во время явно выраженного привыкания явления привыкания постепенно ликвидируются, так же как и состояние повышенной резистентности к другим факторам, если они выявлены. Никаких неблагоприятных реакций при этом не отмечается. К сожалению, очень трудно провести четкую грани-

97

цу между чисто приспособительными реакциями и сдвигами, предшествующими выраженным проявлениям патологии.

Таким образом, в течение хронической интоксикации отмечаются две обязательные фазы (первичной реакции и собственно привыкания) и одна необязательная (фаза выраженной интоксикации).

Всеобщность приспосабливаемости животных организмов к изменениям внешней среды и крайнее разнообразие вредных веществ, привыкание к которым уже известно, свидетельствуют о том, что привыкание к промышленным ядам является частным случаем адаптации к внешней среде. Однако оно отличается от адаптации к условиям внешней среды, с которыми организм встречался в течение эволюции: приспособление к факторам, порожденным деятельностью человека, требует не только напряжения адаптационных процессов, но и выработки новых адаптационных механизмов.

4.6. Взаимосвязь кумуляции ядов и привыкания к ним

Как материальная, так и функциональная кумуляция изменяют существенный для организма уровень показателя настолько, что появляется опасность выведения его за физиологические пределы. Поскольку организм является саморегулирующейся системой, подобные изменения стимулируютмеханизмы, противодействующие этому выведению, т.е. механизм приспособления. Процесс привыкания на уровне низких концентраций яда не бывает без кумуляции; для получения существенного сдвига исследуемых показателей необходимо накопление вещества или вызываемых им в организме изменений. Таким образом, самим фактом своего существованиякумуляциявызываетприспособительныереакции.

Кумуляция и приспособление делит период привыкания на две фазы: физиологической адаптации и компенсации патологического процесса. К сожалению, граница между ними весьма

98

размыта и трудно определима не только в жизни, но и в эксперименте. Как в эксперименте, так и в жизни мы всегда наблюдаем суммарный результат двух одновременно, но в различных направлениях протекающих процессов: привыкания к вредному веществу и его функциональной кумуляции. При этом, если воздействие не было слишком сильным, до определенного времени преобладают проявления привыкания.

Маскирующий эффект привыкания при наличии функциональной кумуляции можно видеть на примере реакции организма на введение трифенилфосфита: при повторном внутрибрюшинном введении 1/4 от пороговой дозы сначала развивается угнетение холинэстеразной активности, а затем она восстанавливается до нормального уровня. Однако даже при полной внешней маскировке функциональной кумуляции благодаря привыканию кумуляцию в эксперименте можно выявить путем применения нагрузочных испытаний; подопытные животные такие нагрузки переносят хуже, чем контрольные.

4.7. Содержание вещества в крови животных при привыкании к нему и при срыве привыкания

Естественно, что действующие концентрации яда в организме отличаются от концентраций яда в воздухе. Отсюда следует, что снижение чувствительности к действию яда может быть не только результатом повышения устойчивости организма, но и уменьшения фактических концентраций его в крови. Действительно, известны факты, что, например, содержание этанола в крови привыкших к алкоголю крыс после внутривенной его инъекции ниже, чем у интактных животных, при этом у последних наркоз наступает при более низких концентрациях этанола.

Концентрации яда в крови при одних и тех же условиях ингаляционного воздействия изменяются в зависимости от фа-

99

зы интоксикации. Установлено, что в фазе привыкания у подопытных животных вещество в крови содержится в меньших концентрациях, чем у животных, впервые контактирующих с данным ядом. В дальнейшем при продолжении эксперимента концентрации яда в крови животных обеих групп становятся одинаковыми. На фазе срыва привыкания происходит некий «перекрест», после которого у подопытных особей в крови обнаруживаются более высокие концентрации, чем у контрольных. В условиях напряжения адаптационных механизмов этот процесс ускоряется и усугубляется. Так, содержание углеводородов в крови «привыкших» белых крыс составляло 18–88 % от его количества у парной контрольной крысы, одновременно подвергшейся тому же воздействию, тогда как у крыс, перешедших в следующую фазу (после срыва привыкания), 152– 191 %. У морских свинок после срыва привыкания к бензину эта величина достигала 133–213 %.

4.8. Изменения в организме при привыкании к ядам

Наиболее ярко изменения в организме проявляются при привыкании к ядам со стороны той системы или того органа, на которые яд действует «направленно». Выражается это уменьшением чувствительности и снижением реактивности исследуемых органов и систем к данному веществу при продолжающемся его воздействии.

Привыкание к ядам, особенно к веществам, обладающим неспецифическим (преимущественно наркотическим) действием, сопровождается снижением реактивности центральной нервной системы. При этом, как правило, повышается возбудимость подкорковых отделов мозга и увеличивается корреляция между силой раздражения и силой рефлекса. Чем глубже привыкание, тем выше степень возбудимости подкорковых отделов мозга и лучше способность нервной системы к суммации подпороговых им-

100