534

держке частиц разного размера в определенных областях дыхательного аппарата, равно как и об освобождении последнего от осевшего аэрозоля. Частицы размером свыше 10 мкм оседают полностью в носовых ходах и носоглотке. В верхних дыхательных путях задерживается 80–90 % частиц величиною до 10 мкм и только 10 % частиц размерами 1–2 мкм. В альвеолярной области оседает 70–90 % частиц размером 1–2 мкм и ниже. Величина задержки аэрозоля в легких не зависит от концентрации его в воздухе, но некоторое значение имеет тип дыхания.

В процессе самоочищения дыхательных путей частицы, осевшие на слизистой оболочке, начиная с верхних отделов вплоть до начала терминальных бронхиол, вместе со слизью продвигаются вверх и постепенно удаляются из организма. Однако в случае водорастворимых и токсических аэрозолей опасность представляет и задержка более крупных частиц, так как резорбция их может происходить по всей длине дыхательных путей. Так, инсектицид, из класса фосфорорганических соединений – параоксон – при размере частиц 0,86 мкм убивает 9 из 16 крыс, а при равной концентрации и размере частиц 3,7 мкм – 14 из 16 животных. Некоторое количество аэрозоля выбрасывается наружу из дыхательных путей, значительная его часть вместе со слюной и пищей из глотки попадает в же- лудочно-кишечный тракт.

Особый интерес представляет та часть аэрозоля, которая достигает альвеолярной области. Альвеолярная область также подвергается медленному самоочищению по бронхиальному дереву. Существенную роль в процессе самоочищения играют альвеолярные макрофаги и лимфатическая система.

Схематично очищение легких и всасывание металлов из них представляется комплексным процессом, включающим в себя физиологический акт удаления частиц с выдыхаемым воздухом, фагоцитоз их, поступление в лимфатическую сеть

(в течение до 24 ч) удаляются металлы по бронхиальному дереву. Вторую длительную фазу (от нескольких дней до многих месяцев) составляет удаление металла из альвеолярной области. Вторая фаза определяется рядом свойств металла: дисперсностью, растворимостью в биологических средах, способностью к комплексообразованию, фагоцитозу.

Полагают также, что ультрамикроскопические частицы металла, находящиеся в полости альвеол, способны непосредственно диффундировать через альвеолярную мембрану. В конечном счете частицы аэрозоля металла проникают в ток крови или лимфы путем диффузии или транспорта в форме коллоидов, белковых комплексов и др.

6.2. Всасывание ядов из желудочно-кишечного тракта

Некоторые ядовитые соединения могут всасываться уже из полости рта благодаря диффузии непосредственно в кровь. При этом исключается влияние желудочно-кишечных соков и задерживается возможность метаболизма яда в печени, что в некоторых случаях может увеличить токсичность всосавшегося соединения. Из полости рта всасываются все липоидорастворимые соединения, фенолы, некоторые соли, особенно цианиды.

С одной стороны, при всасывании из желудка кислая среда желудочного сока может способствовать резорбции; с другой стороны, ядовитые соединения могут сорбироваться пищевыми веществами, разбавляться ими, в результате чего соприкосновение яда со слизистой желудка будет затруднено. На скорости всасывания сказывается также кровоснабжение слизистой оболочки желудка, его перистальтика, реакция желудочного сока, образование слизи.

Из желудка всасываются все липоидорастворимые соединения и неионизированные молекулы органических веществ путем простой диффузии, в то время как высокоионизирован-

172

ные при кислотности среды желудка кислоты и основания не всасываются. Предполагается также фильтрация некоторых соединений через поры клеточной мембраны желудочного эпителия. При всасывании металлов из желудка они могут менять свою форму. Так, например, железо переходит из двухвалентного в трехвалентное, нерастворимые соли свинца – в более растворимые.

В основном всасывание ядовитых соединений из желудоч- но-кишечного тракта происходит в тонких кишках. В общей форме барьер кишечная среда/кровь представляется таким образом: эпителий, мембрана эпителия со стороны капилляра, базальная мембрана капилляра.

Изменение реакции среды, наличие ферментов, большое количество соединений, образующихся в процессе всасывания, могут значительно влиять на резорбцию ядовитых соединений; в то же время некоторые токсические вещества, например такие металлы, как церий, медь, уран, ртуть, повреждая эпителиальный покров, нарушают всасывание.

Липоидорастворимые вещества всасываются хорошо путем диффузии. Всасывание органических электролитов связано со степенью их ионизации. Вещества кислой природы резорбируются, если их рКа (отрицательный логарифм константы ионизации) больше трех, вещества основного характера резорбируются, если их рКа меньше восьми. Сильные кислоты и основания всасываются медленно, образуя, по-видимому, комплексы с кишечной слизью. Вещества, близкие по строению к природным соединениям, всасываются через слизистую оболочку путем активного транспорта, обеспечивающего поступление питательных веществ. Пиноцитоз (способность захвата частички в результате втягивания мембраны, происходящего с затратой энергии) проявляется очень активно в области микроворсинок щеточной каемки тонкой кишки.

Всасывание металлов происходит главным образом в верхнем отделе тонкой кишки: хром, марганец, цинк – в под-

173

вздошной кишке; железо, кобальт, медь, ртуть, таллий, сурьма – в тощей. Щелочные металлы резорбируются быстро и полно, щелочно-земельные всасываются в количестве 20–60 %, образуя трудно растворимые комплексы с фосфатами, жирными кислотами, или в виде гидроокисей. Трудно всасываются также прочные комплексы с белками. Это свойственно белковым комплексам редкоземельных металлов, почти не резервирующихся из кишечника.

6.3. Всасывание ядов через кожу

Роль кожи как места резорбции ядовитых соединений в производственных условиях имеет большое значение. Процессы проникновения химических соединений через кожу весьма сложны в силу особенностей ее строения.

Существуют три пути возможного проникновения через кожу различных веществ: через эпидермис (трансэпидермальная проницаемость), через волосяные фолликулы и выводные протоки сальных желез. Эпидермис можно рассматривать как липопротеиновый барьер, через который быстро проходят только газы и растворимые в липидах органические вещества. Эпидермальная проницаемость – первая фаза проникновения яда, второй фазой является эвакуация проникших соединений из дермы в кровь. Таким образом, потенциальную опасность представляют вещества, обладающие не только липоидорастворимостью, но и значительной растворимостью в воде (крови). Если эти физико-химические свойства сочетаются с высокой токсичностью, опасность отравления через кожу значительно возрастает. На первом месте из всех органических промышленных ядов, вызывающих интоксикацию при проникновении через кожу, стоят ароматические нитро- и аминосоединения, фосфорорганические инсектициды, некоторые хлорированные углеводороды и металлоорганические соеди-

174

нения. Проникновение электролитов трансэпидермальным путем, за малым исключением спорно. Основным барьером для проникновения называют разные слои эпидермиса – как верхний роговой слой, так и блестящий. Есть данные, что соли металлов (свинца, олова, меди, мышьяка, висмута, сурьмы и ртути), соединяясь с жирными кислотами и кожным салом на поверхности или внутри рогового слоя, могут превращаться в жирорастворимые соединения и проникать через барьерный слой эпидермиса. Лучше других металлов всасываются ртуть и таллий. Цинк и кадмий, образуя белковые комплексы, также проникают через кожу. Шестивалентный хром, проникая через кожу и ее придатки, восстанавливается в трехвалентную форму. С этим превращением хрома связывают его аллергизирующие свойства.

Повреждения кожи, безусловно, способствуют проникновению токсических веществ. Для многих веществ известна проницаемость кожи не только снаружи внутрь, но и изнутри наружу.

6.4. Транспорт ядовитых соединений

Независимо от пути проникновения в организм токсические вещества попадают в ток крови. При этом различные ядовитые соединения и образующиеся из них метаболиты транспортируются в разных формах. Так, например, нереагирующие неэлекролиты частично растворяются в жидкой части крови, частично проникают в эритроциты, где сорбируются, по-видимому, на молекуле гемоглобина. Для многих чужеродных для организма органических соединений известно связывание с белками плазмы, в первую очередь с альбуминами. Характер связи определяется сродством соединения к белкам и осуществляется ионными, водородными и вандерваальсовыми связями.

175

Белки обладают исключительной способностью к комплексообразованию с металлами. Считают, что любые металлы (за исключением щелочных, которые транспортируются в свободном состоянии в виде ионов) большую часть времени пребывания вживой ткани существуют в виде соединений с белками. Большинство металлов в первую очередь связываются с альбуминами, но в дальнейшем возможно перераспределение на другие белковые фракции (комплексообразование с белками имеет значение ив обезвреживании свободных ионов при их высокой концентрации). Связывание металлов с белками осуществляется через активные группы последних (СООН, NH2, имидазольные, гуанидиновые и др.). Известно сродство некоторых металлов к определенным белковым фракциям. Так, например, транспорт железа осуществляется специальным бета-глобулином, путем образования железосодержащего белка ферритина; медь первоначально связывается с альбуминами, но в печени образуется новый комплекс с глобулинами– церулоплазмин, в виде которого циркулирует 90–96 % всей меди; марганец в крови, связываясь с бетаглобулином, образует трансманганин; кобальт комплексуется как

сальбуминами, так и сглобулинами; свыше 90 % никеля связано

сглобулинами (никелоплазмин). Для некоторых металлов имеет значение транспорт с клетками крови, главным образом эритроцитами. Например, 90–99 % мышьяка крови содержится в эрит-

комплексысбелкамиплазмы.

6.5.Транспорт ядов через гематоэнцефалический

иплацентарный барьеры

Барьеры кровь/мозг и кровь/спинномозговая жидкость являются типичными липопротеиновыми мембранами, через которые легко проникают липоидорастворимые неэлекролиты со

176

скоростью, пропорциональной коэффициенту распределения масло/вода. Диффузия через эти барьеры может протекать в двух направлениях. Для катионов и анионов металлов показано медленное проникновение через оба барьера. Для многих металлов известно более низкое содержание их в ткани головного мозга, нежели в крови и прочих тканях. Известно также, что обратная диффузия из ткани мозга происходит медленно; однако со временем может произойти перераспределение и концентрация металла в головном мозге повысится.

Плацентарный барьер, как и гематоэнцефалический, имеет липопротеиновую структуру, являясь в то же время метаболизирующей тканью. Через плаценту путем простой диффузии хорошо проникают липоидорастворимые неэлектролиты с ограниченным молекулярным весом. Плохо и медленно проходят ионизированные неэлектролиты. Некоторые металлы проникают через плаценту и обнаруживаются в плоде. Это известно для ртути, селена, по-видимому, марганца.

6.6. Распределение и депонирование ядов

Неэлектролиты, метаболитически относительно инертные

иобладающие хорошей липоидорастворимостью, накапливаются во всех органах и тканях. При этом в первой фазе поступления яда в организм определяющим будет кровоснабжение органа, которое лимитирует достижение равновесия кровь/ткань (динамическое равновесие). Однако в дальнейшем основным фактором, влияющим на распределение яда, станет сорбционная емкость органа (статическое равновесие). Для липоидорастворимых веществ наибольшей емкостью обладает жировая ткань

иорганы, богатые липидами (костный мозг, семенники и некоторые другие). Для многих липоидорастворимых веществ жировая ткань является основным депо, удерживающим яд как на более высоком уровне, так и в течение более длительного вре-

177

мени, чем прочие органы. При этом длительность сохранения ядов в жировом депо определяется их физико-химическими свойствами. Так, например, десатурация жировой ткани после отравления животных бензолом происходит в течение 30–48 ч, в то время как инсектицид ДДТ сохраняется многие месяцы. За исключением перечисленных богатых липидами органов и тканей летучие неэлектролиты распределяются в различных тканях организма примерно одинаково.

Для распределения металлов в организме, в отличие от органических неэлектролитов, не выявлено общих закономерностей, связывающих физико-химические свойства последних с их распределением. Однако в общем металлы имеют тенденцию накапливаться в тех же тканях, где они нормально содержатся как микроэлементы, равно как и в органах с интенсивным обменом веществ (печень, почки, эндокринные железы). Многие тяжелые металлы, достигая клетки, фиксируются часто на клеточной мембране, нарушая тем самым жизнедеятельность клетки. Металлы в виде растворимых и хорошо диссоциирующихся соединений, а также склонные к образованию прочных связей с кальцием и фосфором (свинец, бериллий, барий, уран, торий и др.), накапливаются преимущественно в костной ткани. В форме грубодисперсных коллоидов ряд металлов (некоторые трудно растворимые редкоземельные элементы) избирательно задерживается в таких органах, богатых ретикулоэндотелиальными клетками, как печень, селезенка, костный мозг. Хорошо известно накопление любой формы ртути и кадмия в почках, что связывают со специфическим сродством металла к SH-группам ткани почек.

Для некоторых металлов характерно более равномерное распределение во всех органах. Это относится ко многим элементам, входящим в V–VIII группы Периодической системы: хрому, ванадию, марганцу, кобальту, никелю, мышьяку, селену.

178

6.7. Превращения ядовитых соединений

Многочисленные работы по изучению судьбы посторонних для организма веществ показали, что их метаболизм идет восновном по пути окисления (часто сопровождающегося гидролитическим расщеплением) и восстановления. Кроме того, большое распространение имеют синтетические реакции, аименно: связывание с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами. В большинстве случаев ядовитое соединение подвергается последовательным превращениям, завершением которых являютсясинтетические реакции конъюгации.

Необходимо специально подчеркнуть, что начальная фаза метаболизма может существенно отразиться на токсических свойствах соединения – активность вещества может быть усилена или ослаблена. Так, например, многие фосфорорганические инсектициды подвергаются в организме окислению с образованием более активных метаболитов: октаметил превращается в более токсичный фосфорамидоксид; тиофос (паратион) окисляется до более активного параоксона. В то же время конечные продукты метаболизма параоксона (паранитрофенол и диэтиловый эфир фосфорной кислоты) не обладают специфической активностью. Реакцию конъюгации, как правило, можно рассматривать как истинную детоксикацию многих ядов.

Изучение метаболизма промышленных ядов имеет не только общебиологический интерес, но является важным и в практическом отношении. Представление о механизмах биотрансформации, о последовательности и скоростях превращения того или иного вещества в организме могут быть использованы для активного вмешательства в эти процессы (например, с целью замедления или ускорения образования какого-либо метаболита, ускорения его связывания и т.п.), т.е. могут быть использованы для профилактики и патогенетической терапии, а также в целях диагностики интоксикации.

179

Некоторые реакции метаболизма катализируются энзимными системами митохондрий и растворимой фракции многих тканей, а также плазмы крови. Как правило, эти же ферменты осуществляют ряд превращений нормального обмена. Однако основное значение в метаболизме чужеродных для организма веществ придается микросомальным энзимам. В протоплазме клеток имеется тончайшая сеть структур, получившая название эндоплазматической сети или эндоплазматического ретикулума. Эти структуры существуют во всех животных клетках за исключением эритроцитов, но в метаболизме ядов основное значение придается эндоплазматическому ретикулуму клеток печени. В некоторых местах ретикулума к образующим его мембранам прикреплены плотные гранулы-рибосомы. Участки этой сети с прикрепленными к ней гранулами названы шероховатой (гранулярной) сетью, а участки, лишенные рибосом, агранулезной сетью. Эндоплазматическая сеть получила название микросомальной фракции, и ее характерной особенностью является высокая ферментативная активность1.

6.7.1. Метаболизм органических соединений

Микросомальное окисление. Окислению микросомальными энзимами подвергаются разнообразные по строению органические липоидорастворимые соединения. В основе этих реакций обычно лежит гидроксилирование. Реакции гидроксилирования осуществляются рядом сопряженных окислительно-восстано- вительных этапов, которые в упрощенном виде представляются в следующем виде: восстановленный никотинадениндинуклеотидфосфат (НАДФ-Н2) превращает кислород в активную моле-

1 Из гомогенатов живых клеток методом дифференциального центрифугирования выделяется фракция, состоящая в основном из эндоплазматической сети и ее разрушенных при отделении осколков.

180