534

ковыми цепочками. Например, пары диметилциклогексана действуют слабее, чем пары этилциклогексана.

Замыкание цепи углеродных атомов ведет к увеличению силы действия углеводородов при их ингаляционном поступлении. Пары циклопропана, циклопентана, циклогексана и их гомологов действуют сильнее, чем пары соответствующих метановых углеводородов: пропана, пентана, гексана. Переход от полиметиленового кольца к ароматическому ведет к увеличению силы неэлектролитного действия при ингаляционном пути поступления: пары бензола и толуола действуют соответственно сильнее паров циклогексана и метилциклогексана.

Введение в молекулу гидроксильной группы в связи с увеличением растворимости, как правило, ослабляет силу действия соединения: спирты менее токсичны, чем соответствующие углеводороды. Если же оценивать токсичность, исходя из доз, вводимых внутрь, то фенол оказывается в5–10 раз токсичнее бензола. Орто-, пара- и метакрезол при учете токсичных доз много опаснее толуола, циклогексанол токсичнее циклогексана, а метилциклогексанол– метилциклогексана. С учетом концентрации в воздухе при ингаляционном поступлении веществ с гидроксильной группой ибезнеепринципиальнополучаютсятежесоотношения, чтоипри приеме внутрь. Так, например, раздражающее действие паров амилового спирта (C5H11OH) много сильнее паров пентана (C5H12), апаров аллилового спирта (СН2 = СН– СН2ОН) несравненно сильнее, чемпропилена(СН2 = СН– СН3).

При сравнении токсичности правильнее исходить из концентраций на месте действия, но они не всегда известны, а потому совершенно необходимо при любых сопоставлениях токсичности указывать, при каком способе введения и в какой среде измерены концентрации, чтобы не сделать неправильного вывода.

Введение галогенов в молекулу органического соединения почти всегда сопровождается усилением токсичности и появлением новых токсических эффектов, характерных для

271

специфически действующих ядов. Среди последних особенно характерны специфическое действие на паренхиматозные органы, раздражающее действие, депрессивное влияние на сердце. Существенное значение имеет место присоединения галогена: атом галогена, находящийся в скрытой цепи, гораздо более активен, чем связанный с углеродом циклической или ароматической молекулы. В последнем случае галоген более инертен и, по-видимому, влияет, главным образом, изменяя физико-химические свойства веществ. Введение первого атома галогена в органическое соединение обычно увеличивает растворимость вещества в воде, второго же и третьего – не увеличивает, а иногда и снижает растворимость. Важно, что при этом изменяется коэффициент растворимости паров вещества в воде, и это необходимо учитывать при сравнении силы действия по концентрациям вещества в воздухе. Примерами значения положения галогена в боковой цепи по сравнению с галогеном в ароматическом кольце могут служить: большая токсичность бромбензола по сравнению с бромтолуолом, резче выраженные раздражающие свойства хлорэтилбензола по сравнению с этилхлорбензолом. Атом хлора, введенный в ароматическое кольцо, все же приводит к увеличению раздражающего действия. Отмечено его нарастание в рядах: бензол – хлорбензол – дихлорбензол и стирол – монохлорстирол – дихлорстирол. По всей вероятности, усиление раздражающего действия вызвано здесь увеличением химической активности соединения из-за введения хлора, о чем что говорит и факт резкого усиления скорости полимеризации хлорстирола по сравнению со стиролом.

Введение галогена в молекулу углеводорода усиливает неэлектролитное действие. При этом пары соединений с асимметричным положением атомов хлора действуют слабее, чем пары симметричных или более близких к симметрии изомеров. Так, хлористый этилен (СН2С1 – СН2Сl) более сильный наркотик, чем хлористый этилиден (СН3СНСl).

272

Введение хлора в ароматическое ядро несколько увеличивает не только силу неэлектролитного, но и силу смертельного действия при учете наркотических концентраций в крови подопытных животных и смертельных доз. При переходе от стирола через монохлорстирол к дихлорстиролу DL100 для белых крыс падает с 14 до 4 г/кг, а наркотические концентрации с 2,6 до 0,92, т.е. изменения не являются резкими, различие менее чем в 4 раза. По концентрациям в крови даже хлороформ (СНС13) не является более сильным наркотиком, чем, например, метан (СН4).

Дело в том, что введение галогена, как и других активных элементов или групп, несет с собой изменения трех родов: 1) изменяются физико-химические свойства молекулы;

2)изменяются способности вещества к химическим реакциям;

3)в зависимости от положения, в частности галоида в молекуле, изменяются превращения вещества в организме.

Хлорзамещенные углеводороды, обладающие кратными связями, не отличаются воздействием на паренхиматозные органы. Так, хлоропрен, трихлорэтилен и дихлорбутены имеют другой характер действия, хотя и они отличаются высокой токсичностью. Если в молекуле, кроме атома хлора, имеется еще гидроксильная группа, то неэлектролитные свойства отходят на задний план. Пары хлорзамещенных спиртов очень токсичны и ведут к дегенеративным изменениям в различных внутренних органах и в нервной системе. Вообще, наличие атома хлора, наряду с какой-либо другой активной группой или атомом, например атомом кислорода (галогензамещенные простые эфиры), делает соединение высокотоксичным. Непредельные хлорпроизводные олефинов и диолефинов сильно раздражают слизистые оболочки (хлоропрен, дихлорбутены, еще более хлоргидрины, дихлорметиловый и дибромметиловый эфиры). Последние 2 вещества применялись как боевые отравляющие вещества раздражающего действия в Первой мировой войне 1914–1918 гг. Сильными раздражающими сле-

273

зоточивыми газами являются галогензамещенные ароматических углеводородов, но только в случае положения галогена не в кольце, а в боковой цепи (хлористый бензил – С6Н5–СН2С1, бромистый бензил – С6Н5–СН2Вr, йодистый бензил – С6Н5–CH2J).

Принято считать, что токсичность галогенпроизводных в зависимости от галогена нарастает в ряду F, С1, Br, J. Однако лакриматоры действуют тем сильнее, чем меньше атомный вес входящего в них галогена.

Для правильного заключения о сравнительной токсичности каждый раз необходим тщательный анализ факторов, которые влияют на токсичность веществ в различных условиях эксперимента.

Введение в молекулу нитро-(NO2), нитрозо-(NO) или аминогруппы (NH2) резко изменяет токсические свойства соединения. Для алкилэфиров азотной и азотистой кислот, где группы NO2 и NO связаны с кислородом, типично сосудорасширяющее

игипотензивное действие (этилнитрит, амилнитрит, этилнитрат, нитроглицерин).

Для нитрозосоединений жирного и ароматического ряда, где нитроили нитрозогруппа связана с углеродом, а также для ароматических аминов характерно действие на центральную нервную систему и метгемоглобинообразование. Особенно высока токсичность нитро- и аминопроизводных ароматических углеводородов (нитробензол, динитробензол, анилин, толуидины, ксилидины). Прямой зависимости между силой действия

иколичеством нитроили аминогрупп нет.

По всей вероятности, общий характер токсического действия амино- и нитросоединений зависит от сходства их судьбы в организме. Ароматические амины и нитропроизводные бензола в процессе метаболизма образуют соединения с хиноидной структурой. Хлорирование подавляет острую токсичность нитроанилинов. При переходе от моно- к динитроанилинам резко возрастает кумулятивный эффект, и вместо

274

гемо- и гепатотоксического действия проявляются процессы разобщения окисления и фосфорилирования на фоне угнетения тканевого дыхания.

Наличие карбоксильной группы или ацетилирование резко уменьшают токсичность, так как введение полярной группы увеличивает гидрофильность молекулы и потому меньше накапливается вещества в клетке. Ацетанилид (С5Н5NHCOCH3), фенилгликокол (C6H5NHCH2COOH), сульфаниловая кислота (HO3SC6H4NH2) практически не токсичны.

Известно, что первые члены многих гомологических рядов, которые можно считать производными метана, обладают более сильным общим токсическим или специфическим действием, чем последующие. Так, муравьиная кислота, формальдегид, метанол значительно токсичнее, чем соответственно уксусная кислота, ацетальдегид и этанол.

Галогенпроизводные метана несравненно токсичнее таковых этана; например, хлористый, бромистый, йодистый метилы– сильные нервные яды со слабыми неэлектролитными свойствами. Применение хлористого и бромистого метила в комнатных холодильниках вызвало в США эпидемию отравлений. Изгалогензамещенных метана только однозамещенные имеют столь высокую токсичность. Особенности вредного действия галогенметилов можно объяснить образованием из них в организме крайне токсичных продуктов: муравьиной кислоты иформальдегида. По сходной причине этиленгликоль (СН2ОН–СН2ОН) токсичнее, чем пропиленгликоль (СН3СНОН–СН2ОН): из первого образуется токсичная щавелеваякислота.

Введение в молекулу кратных связей– ненасыщенность соединения– обычно говорит об усилении его способности кхимическим реакциям, а потому и о повышении химической токсичности. Токсичность тем выше, чем больше ненасыщенность соединения. Например, аллиловый альдегид (СН2–СН–СНО) – сильнейший лакриматор, а пропионовый (СН3СН2СНО) слабо токсичен; аллиловыйспирт(СН2=СН–СН2ОН) вызываеткровоизлияния, отек

275

легких и гибель мышей при концентрации в воздухе, равной 1– 2 мг/л, а пропиловый спирт (СН3СН2СН2ОН) обладает только слабо анестезирующим действием– боковое положение мышей вызывается при концентрации 40–50 мг/л. С более высокой химической активностью связаны и раздражающие свойства ненасыщенных соединений, таких как акролеин, дивинил, дивинилацетилен, стирол, винилацетатимногиедругие.

На силу действия органических соединений заметно влияет пространственное расположение в молекуле замещающих радикалов (изомерия положения). Чаще всего большей токсичностью обладают параизомеры, меньшей – метаизомеры и еще меньшей – ортоизомеры. Изомеры нитробензола, нитроанилина, нитротолуола, нитрофенола, хлорфенола и толуидина по токсичности соответствуют указанному распределению. Однако имеются и обратные соотношения: ортоизомер трикрезилфосфата – сильный нервный, паралитический яд, а мета- и паратрикрезилфосфаты малотоксичны; ортонитробензальдегид

иортооксибензальдегид токсичнее своих параизомеров. В некоторых случаях отмечаются и качественные различия: орто-

ипаракрезол преимущественно действуют на сердце, а метакрезол – главным образом на вазомоторы.

Оптические изомеры в некоторых случаях тоже различаются по силе действия, но с этим чаще сталкиваются фармакологи, чем токсикологи. Имеет значение и молекулярная симметрия. Обычно симметрично построенные соединения более токсичны, чем несимметричные. Симметричный дихлорэтан приблизительно вдвое токсичнее несимметричного, симметричный дихлорметиловый эфир токсичнее своего несимметричного изомера.

При обсуждении названных выше закономерностей существенно четкое указание на способ представления эффективных концентраций. Например, при замыкании кольца углеродных атомов, переходе от полиметиленового кольца к ароматическому, с введением в молекулу углеводорода одного

276

гидроксила, введением кратных связей и введением галогена, сила неэлектролитного действия возрастает, если судить по концентрациям в воздухе. Но если судить по концентрациям в водных растворах крови, то она уменьшается или, как в случае введения галогена, почти не изменяется. Только правило Ричардсона и ослабление силы неэлектролитного действия с разветвлением цепи углеродных атомов остаются одинаковыми независимо от среды, в которой учитываются концентрации вещества. Последнее связано с малой изменчивостью коэффициентов растворимости паров в воде в пределах гомологического ряда.

11.2. Изменение токсичности в гомологических рядах органических соединений и их использование для расчета

Еще в прошлом столетии на примере спиртов жирного ряда было показано, что наркотическое действие возрастает в гомологическом ряду с увеличением числа атомов углерода, иначе – с возрастанием молекулярного веса. Эта закономерность получила название правила Ричардсона, по имени автора.

Наблюдение Ричардсона долгое время не привлекало внимания и лишь на рубеже столетия, в связи с резко возросшим интересом к наркозу, последовавшим после его успешного применения в хирургии, появились работы, где изучалось наркотическое действие новых рядов органических соединений. Вскоре оказалось, что закономерность Ричардсона обнаруживается и в рядах насыщенных и ненасыщенных углеводородов, хлорзамещенных углеводородов, циклопарафинов, кетонов, сложных эфиров и др.

Следующим важным шагом было введение в правило Ричардсона количественного выражения связи токсичности с относительным положением гомолога в ряду. Было показано для нескольких рядов, что действующие токсическим образом кон-

277

центрации веществ с ростом величины гомологов убывают (соответственно токсичность возрастает) от гомолога к гомологу примерно в отношении 3:1. Это значит, что сила токсического действияврядуможетбытьописанапропорцией: …30 : 31 : 32 : 33...

К настоящему времени стало ясно, что указанная пропорция выполняется далеко не всегда. Коэффициент пропорции в разных гомологических рядах может иметь различную величину, что, однако, не исключает возможность простого математического описания изменения токсических свойств гомологов с ростом величины углеродного скелета, и не только с ростом числа углеродных атомов. Ряд физико-химических характеристик соединений, будучи сопоставлен с токсичностью, позволил получить подобные же зависимости. Это касается растворимости веществ, коэффициентов распределения их между несмешивающимися жидкостями, поверхностной активности, способности к адсорбции и др. Это же относится и к поведению активности1 в гомологических рядах с ростом величины молекул.

Правило Ричардсона ограничено: сила наркотического действия в различных гомологических рядах нарастает лишь до определенного члена ряда, а затем резко уменьшается. Такой перелом объясняется тем, что в гомологических рядах растворимость вещества в воде падает с увеличением числа углеродных атомов быстрее, чем нарастает сила наркотического действия. Особенно наглядно перелом в ходе нарастания токсичности объясняется при рассмотрении поведения в рядах термодинамической активности.

Действительно, перелом достигается там, где давление паров вещества при изоэффекте должно было бы превысить насыщающее давление, что невозможно. Последний эффектив-

1 Имеется в виду термодинамическая активность по Фергюсону, определяемая как отношение давления паров вещества при избранном эффекте к насыщающему давлению паров этого вещества.

278

ный член ряда имеет активность, равную или близкую к 1, что свидетельствует о близости, если не идентичности наркотического и насыщающего эффектов.

Другое отклонение от правила Ричардсона касается первых членов гомологических рядов. Часто первый член ряда резко отклоняется от общей закономерности, обнаруживая повышенную токсичность. Классическим примером этого является метиловый спирт, обладающий очень высокой токсичностью по сравнению с этиловым, пропиловым, бутиловым и их более высокомолекулярными гомологами. В других рядах можно назвать муравьиный альдегид, муравьиную кислоту и прочие производные метана. Их высокая токсичность объясняется особой судьбой этих соединений в организме.

Закономерность Ричардсона оказалась справедливой и в отношении иных токсических эффектов, отличных от наркотического. Например, сила гемолитического действия соединений также увеличивается в рядах с ростом числа углеродных атомов, равно как и бактерицидное действие1. Во многих гомологических рядах с ростом молекулярного веса нарастает интенсивность раздражающего действия паров. Это относится к алифатическим углеводородам, сложным эфирам уксусной кислоты, спиртам, кетонам и др.

Сходным образом изменяется в рядах также способность вызывать отек слизистых оболочек. За исключением муравьиной кислоты одноосновные органические кислоты вызывают отек конъюнктивы тем сильнее, чем больше их молекулярный вес. То же справедливо для первичных ненасыщенных спиртов жирного ряда и, за исключением муравьиного альдегида, для ряда насыщенных альдегидов. Отмечено возрастание силы запаха в рядах, например, для одноосновных жирных кислот – от C1 до С5, для насыщенных альдегидов – от C1 до С10.

1 Гемолитические концентрации значительно выше наркотических, в связи с чем даже в случаях острых отравлений неэлектролитами выраженного гемолиза не наблюдается.

279

Однако и в указанных случаях наблюдаются многочисленные отклонения от правила Ричардсона. Примером может быть уменьшение (а не увеличение, как следовало бы ожидать) силы раздражающего действия в ряду альдегидов от формальдегида до масляного альдегида и в ряду сложных эфиров винилового спирта – от винилацетата до винилбутирата. Подобные отклонения обусловлены особенностями химической реакционной способности соединений или их судьбы в организме. В частности, сложные эфиры винилового спирта быстро расщепляются уже на поверхности влажных слизистых оболочек с образованием уксусного альдегида. Относительное же количество этого альдегида, который и является основным действующим веществом, уменьшается с увеличением числа атомов углерода в указанных соединениях.

Монотонный ход нарастания токсичности в гомологических рядах был использован токсикологами для предсказания токсичности неисследованных в токсикологическом отношении членов гомологических рядов по нескольким исследованным. Сэтой целью использовали метод интерполяции или экстраполяции. Понятно, что во всех случаях таких предсказаний необходимо было учитывать возможное отклонение от правила Ричардсона. В связи с этим метод интерполяции, т.е. определение токсичности гомолога, лежащего между гомологами с известной токсичностью, намного предпочтительнееметодаэкстраполяции.

В гомологических рядах путем расчета, основанного на интер- или экстраполяции, могут быть предсказаны любые показатели токсического действия: пороговые, наркотические и смертельные дозы и концентрации, а также предельно допустимые концентрации, что особенно важно для практики. При расчете того или иного токсикологического показателя гомолога важно только исходить из изоэффективных показателей изученных членов данного ряда. Причем минимальным количеством изученных гомологов является два, поскольку знание двух значений позволяет производить прямолинейную интерили экст-

280