534

сгибательного рефлекса у кроликов при 40-минутной экспозиции; ПДК – предельно допустимая концентрация, ммоль/л. В рассмотрение были взяты значения десятичных логарифмов этих величин. Был собран достаточный для сопоставлений материал о 38 химических, физических, термодинамических и других свойствах веществ, все или некоторые из указанных выше показателей токсичности которых были известны.

Сопоставления показателей токсичности и свойств производилось для 218 органических соединений, принадлежащих к различным классам. Безусловно, для каждого из этих 218 веществ установлены значения далеко не всех указанных величин; поэтому при сопоставлении каждого из показателей токсичности с каждым из физико-химических свойств количество данных во многих случаях было различным. Для каждой сопоставляемой пары определяли количество данных и вычисляли коэффициент корреляции (r).

Помимо установления корреляций между токсичностью и свойствами химических соединений, необходимо было отобрать физико-химические константы, наиболее тесно связывающихся с параметрами токсичности.

В результате было установлено, что разные показатели токсичности неодинаково связаны с физико-химическими свойствами. Наиболее плохие связи были обнаружены для DL50. Коэффициенты этих связей невелики и сравнительно мало значимы. Относительно низкие корреляции в случае DL50 легко объяснимы при учете введения вещества в желудок. В этом случае на собственно токсическое действие накладываются процессы резорбции из желудочно-кишечного тракта, достаточно изменчивые и зависящие от многих факторов; это усложняет картину отравления и ухудшает выявление связей с физико-химическими свойствами.

Лучше всего с физико-химическими свойствами связываются наркотические концентрации веществ. Здесь выявились наиболее высокие коэффициенты корреляции. Объясняется это тем, что нар-

291

котические концентрации являются самыми четкими показателями токсического действия: они определены вмомент принятия животным бокового положения: т.е. наркоза, который отражает, повидимому, какой-то стандартный неэлектролитный механизм действия веществ. Снижение корреляции в случае смертельных концентраций (CL50) связано сразнообразием механизмов, приводящих клетальномуисходупридействииразличныхвеществ. Тожеможно сказатьиокорреляцияхспороговымиконцентрациямиCmin.

Особого внимания заслуживают достаточно высокие корреляции между некоторыми физико-химическими свойствами и ПДК. Предельно допустимые концентрации являются весьма интегральными показателями токсичности, отражающими многие стороны токсического действия веществ и важными в практическом отношении.

Многие из рассмотренных физико-химических свойств не обнаружили удовлетворительных корреляций с показателями токсичности; другие – наоборот. Некоторые свойства проявили хорошие связи с отдельными показателями токсичности. В связи с этим была произведена классификация рассмотренных 38 физико-химических свойств.

Все свойства были разбиты на три класса (I, II, III), из которых второй был затем подразделен на три категории (А, Б, В), а категория В – на две группы (1 и 2) следующим образом:

I. Свойства, характеризующиеся надмолекулярным уров-

нем организации вещества: ∆Fобр, Sж, Sг, dt/dpt, dt/dpp.

II. Свойства, характеризующиеся молекулярным уровнем: А. Свойства, связанныесостроениеммолекулы: М, d, dк, v, [р]. Б. Свойства, связанные с кинетической (или колебатель-

ной) энергией молекул: Рк, λ, Ср.

В. Свойства, связанные с энергией взаимодействия молекул:

III. Свойства, характеризующиеся ядерно-электронным уровнем организации вещества: nD, R, Ра, µ, ε, D, D', V.

292

При рассмотрении корреляций со свойствами, сгруппированными предлагаемым образом, обнаруживается интересный результат. В этой группе только вязкость и давление насыщенных паров не дают корреляций на высоком уровне, в то время как в группах IIБ и IIB2 таких корреляций вообще нет. В остальных группах корреляции единичны и только D из класса III связывается сразу с тремя показателями токсичности (отметим, кстати, что D родственна с пD из этого же класса, также имеющим корреляцию с NC50).

Если сузить рамки рассматриваемых корреляций, взять, например, только таковые с r > 60 %, или наоборот, расширить, избрав r > 40 %, найденная закономерность сохраняется.

Все обнаруженные связи дают возможность для предсказаний путем интерполяции на токсикологически не обследованные химические соединения, имеющие физико-химические характеристики, лежащие в пределах характеристик тех соединений, на основании сравненияскоторымисвязьбылавыявлена. Подобныепредставленному исследования, выполненные впределах определенных групп химических соединений, ограниченных наличием тех или иных химическихгруппировок, агрегатнымсостояниемвещества, значением некоторых физических и химических параметров и т.д., явились основой описанных ниже коррелятивных формул, пригодных для расчетного определения параметров токсичности. С этой целью найденные корреляции выражаются вформе линейных уравнений, которые после оценки достоверности расчетов по ним ирекомендуютсядляпрактическогоиспользования.

11.5. Изменение качественной стороны действия органических соединений при изменении их физико-химических констант

По мере количественных изменений физико-химических констант органических соединений – нарастания коэффициента распределения масло/вода и снижения растворимости вещества

293

в воде – изменяется и качественная характеристика неспецифического влияния. Последнее привело к введению понятия о двух типах наркотического действия. Было установлено, что органические соединения с резко отличающимися физико-хими- ческими свойствами не только вызывают различное наркотическое состояние, но в подострых и пороговых концентрациях вызывают качественно различные реакции. По классификации Е.И. Люблиной, к наркотикам I типа относятся более гидрофильные органические соединения из первых групп системы Н.В. Лазарева (этанол, этиловый эфир, ацетон и др.), к наркотикам II типа – резко гидрофобные из VII–IX групп (бензин, бензол, ксилол, октан, тимол и др.). Приводим некоторые различия действия наркотиков I и II типа. Вдыхание кроликом паров пороговых концентраций наркотика I типа ведет к кратковременному снижению времени развития рефлекторного мышечного напряжения (ВРРМН) при увеличении силы рефлекса или незначительных ее изменениях. Увеличение концентрации вдыхаемого наркотика вызывает увеличение ВРРМН и уменьшение силы рефлекса вплоть до наркоза. При этом первая фаза (уменьшение ВРРМН) в некоторых случаях может улавливаться лишь при искусственно замедленном поступлении наркотика. При вдыхании паров наркотика II типа вначале появляются резкие колебания ВРРМН, а затем, с увеличением вдыхаемых концентраций, уменьшение его при изменении силы рефлекса в ту или иную сторону; длительно обнаружить снижение силы рефлекса и увеличение ВРРМН не удается вплоть до действия близких к наркотическим концентраций; 40-минутное воздействие субнаркотических концентраций или доз (0,1–0,2DN50) на мышей наркотика I типа приводило к урежению дыхания, повышению кровяного давления и общей вялости, а при наркотике II типа – к учащению или несущественным изменениям дыхания, снижению кровяного давления и беспокойству. Пороговые концентрации наркотика II типа повышаются под влиянием малых доз брома (5 мг/кг NaBr), а наркотика I типа – не изменяют-

294

ся. Количество качаний голени при коленном рефлексе человека (вызванном стандартным ударом) во время вдыхания пороговой концентрации наркотика I типа часто увеличивается, размахи же качаний, как правило, увеличиваются, рефлекс усиливается. В случае наркотика II типа уменьшаются размахи и число качаний и увеличивается вариабельность рефлекса, его изменения близки к таковым при истерии. Вдыхание паров наркотика II типа после ряда 40-минутных экспозиций даже на пороговом уровне вызывает последействие в виде неустойчивости двигательной реакции на стандартное электрическое раздражение. Различны и условия опытов, вызывающих развитие привыкания к наркотикам разного типа. Опасность острого отравления велика лишь при вдыхании наркотика II типа, так же как и вредность кратковременных резких повышений концентраций. Применение фенамина, полезное при интоксикации алифатическими спиртами (наркотики I типа), вредно при остром отравлении бензином (наркотик II типа). На уровне наркотических концентраций комбинированное воздействие наркотиков разного типа требует для наркоза более высокой концентрации, чем простая суммация (ацетон + толуол, ацетон + циклогексан; метанол + + циклогексан). Комбинированное действие наркотиков одного типа на любом уровне подчиняется простой суммации. На уровне пороговых концентраций было получено суммирование характерных особенностей действия неэлектролитов I и II типа.

Переход от одного типа действия к другому происходит не при строго фиксированных значениях растворимости вещества в воде и величины коэффициента распределения масло/вода. В V и VI группах системы неэлектролитов частично попадаются промышленные яды – наркотики II типа, не исключена возможность выявления особенностей действия неэлектролитов с переходными значениями констант.

Предварительная ориентировка в характере действия органического соединения, вводимого в промышленность, позволяет промтоксикологу прогнозировать вероятность острых отравлений

295

при утечке наркотика II типа с симметричной молекулой, особую опасность в этом случае резких колебаний концентраций в воздухе, вероятность длительного последействия и развития нервных заболеваний принесоблюденииправилбезопасности.

Особенности неэлектролитного действия I и II типов объясняются на основе учения Н.Е. Введенского о парабиозе, а также данных Л.Л. Васильева и др. об антипарабиотическом действии некоторых агентов. К факторам, длительно повышающим физиологическую лабильность нервной ткани, способным вызывать торможение на высоком уровне лабильности, прибавляются наркотики II типа, а к факторам, лишь кратковременно повышающим лабильность и быстро приводящим к ее снижению, – наркотики I типа.

11.6.Уравнения для расчетов показателей токсичности

иПДК1 органических соединений

Летучие соединения. Летучими могут быть названы только те соединения, которые в реальных условиях окружающей среды способны испаряться до образования концентрации, пребывание в условиях которой небезразлично для организма. Понятно, это определение достаточно условно, равно как и границы, разделяющие летучие и нелетучие органические вещества. Под летучими будем подразумевать такие соединения, температура кипения которых находится в интервале от –100 до 300 °C. Органических веществ с t°кип ниже –100 °C, кроме метана, реально не существует. Верхняя же граница определяется теми соединениями, для которых по известным уравнениям показателем токсичности установлены ПДК и которые позволили предложить уравнения, приведенные в табл. 13.

1 Предварительные величины ПДК, в частности полученные с помощью расчетных методов, обозначаются термином ОБУВ (ориентировочный безопасный уровень воздействия).

296

Таблица 13 Уравнения, связывающие показатели токсичности (ммоль/л) летучих органических соединений с их физико-химическими

постоянными

Напрашивается мысль – не проще ли вывести уравнения множественной корреляции и производить расчет сразу по нескольким показателям? Однако оказалось, что этот более сложный путь расчета не приносит существенных выгод.

Учитывая взаимосвязь физико-химических характеристик, о чем говорилось в начале предыдущего раздела, остальные константы, по которым рекомендован расчет для летучих соединений, также имеют определенные границы.

Для температуры плавления эти границы лежат в интервале от –190 до 180 °C, для молекулярного веса – от 28 до 300, плотности – от 0,6 до 3,0, показателя преломления – от 1,3 до 1,7; поверхностного натяжения – от 12 до 51 и давления насыщенных паров – от 0,15 до 105.

Уравнения, представленные в табл. 14, являясь общими для разнообразных органических соединений, требуют внесения поправок на химический состав и строение веществ.

297

Таблица 14 Корреляционные уравнения для расчета CL50 (моль/л) летучих органических соединений по М и tкип

в пределах отдельных классов химических веществ

Уравнения множественной регрессии полезны только в том случае, когда разные показатели характеризуют существенно разные свойства и если корреляция между ними мала. Константы же, использованные в уравнениях, как правило, не плохо коррелируют друг с другом, да и являются обусловливающими распределительные отношения, а не химическую активность.

Другой путь учета химической активности веществ состоит в разработке уравнений для отдельных классов соединений на основании регрессионного анализа токсикологически обследованных веществ из этих классов. В табл. 14 приводятся уравнения для расчета CL50 по молекулярному весу и температуре кипения в пределах отдельных химических классов веществ.

Нелетучие соединения. Возможности для предсказаний параметров токсичности нелетучих органических соединений значительно более скромные. Связано это, в частности, с тем, что единственно интересными путями их поступления в организм сточки зрения промышленной токсикологии являются дыхательные пути и в меньшей степени– желудочно-кишечный тракт. Однако задача создания стандартных концентраций аэрозолей

298

ввоздухе пока не решена, в связи с чем крайне недостаточно необходимых для корреляционного анализа сведений о параметрах токсичности пылей. Параметры же, полученные при введении соединений через рот, включают в себя элементы резорбции из желудочно-кишечного тракта, что снижает их ценность. Попытки обнаружить корреляционные связи между физико-химическими свойствами и показателями токсичности в больших разнородных группах нелетучих органических соединений к успеху не привели. Корреляции были установлены только для нескольких ограниченных групп веществ: фосфорорганических соединений смолекулярным весом в пределах 250–430, ароматических аминов (М > 150) ифенолов (М> 200). Эти корреляции легли в основу следующихтрехкорреляционных уравнений:

Равным образом была показана возможность ориентировочных расчетов lgOБУB по молекулярному весу для нескольких групп нелетучих органических соединений: углеводородов, предельных спиртов, нитросоединений и аминов. Соответствующие уравнения представлены в табл. 15, где для сравнения даны и уравнения для летучих соединений тех же классов.

Таблица 15 Уравнения для расчетов ОБУВ (моль/м3) по молекулярному весу

299

Сопоставление уравнений для нелетучих и летучих соединений свидетельствует о меньшей крутизне снижения lgOБУB с нарастанием М в случае первых. Иначе говоря, в случае нелетучих соединений зависимость от М (и других физико-химиче- ских констант) меньше по сравнению с летучими.

11.7. О приблизительных соотношениях между различными показателями токсичности и ПДК

В практике экспертизных исследований токсичности промышленных ядов важное значение имеет определение ОБУВ по смертельным или пороговым концентрациям, определяемым в однократных опытах. Кроме того, встречаются случаи, когда необходимые сведения о приблизительных значениях показателей токсичности могут быть получены только на основании данных о других показателях токсичности, установленных ранее в эксперименте. Это имеет место, например, при отсутствии данных о физико-химических постоянных новых соединений. Более того, расчеты токсичности по другим показателям токсичности гораздо точнее, чем по физикохимическим параметрам. В табл. 16 приведены зарекомендовавшие себя соотношения.

Таблица 16 Соотношения между различными показателями

токсичности и ПДК