534

пульсов. Однако эти положительные явления могут сочетаться иснарушениями функции нервной системы (в частности, ее высших отделов) – с замедлением выработки условных рефлексов, нарушением условно-рефлекторной деятельности и даже сгистологически выявляемыми изменениями вголовном мозгу.

Изменения желез внутренней секреции при привыкании к ядам, обладающим преимущественно наркотическим действием, обусловлены соответствующими нарушениями со стороны ряда гормонов гипофиза (адренокортикотропного, тиреотропного, гонадотропных) и связаны со сдвигами реактивности ЦНС по отношению к воздействующему фактору.

Состояние желез внутренней секреции изменяется в течение процесса интоксикации. Первоначальная реакция, как правило, носит неопределенный характер. Она обусловлена многоплановостью определяющих факторов – индивидуальными особенностями организма, исходным состоянием самих желез и регулирующих систем, дополнительным воздействием других факторов внешней среды, способностью яда накапливаться в железах. Функция коркового слоя надпочечников в фазу первичных реакций, как правило, более или менее усиливается, а по мере развития привыкания, и особенно по достижении его, ослабевает, причем снижается и адренокортикотропная активность гипофи-

за. В фазе привыкания функция гипофизарно-адреналовой сис-

темы не остается стабильной. В течение этой фазы периодически изменяется уровень резистентности организма и, соответственно, колеблется активность коры надпочечников; она ослабевает при повышении степени привыкания, возрастая при ее уменьшении и при переходе к фазе срыва привыкания и выраженной интоксикации. Особенно показательны в этом периоде изменения реактивности коркового слоя надпочечников. Известно, что при стрессе увеличиваются вес и размеры адреналовых желез. После односторонней адреналэктомии в норме уже через 1 ч резко возрастает вес оставшегося органа; однако у крыс, находящихся в фазе привыкания к яду, реакция надпо-

101

чечников на стресс оказывается ослабленной. Проведена серия экспериментов по изучению соотношения веса правых и левых надпочечников у крыс, хронически отравлявшихся бензином, у которых левая железа была удалена оперативно за 1 ч до умерщвления, а правая – посмертно. Правый орган в норме меньше левого; тем более показательно увеличение его веса на 14–24 % по сравнению с левой железой у контрольных крыс на всем протяжении эксперимента. У подопытных же крыс незначительное возрастание веса правой железы по сравнению с левой отмечалось только на 8–10-м месяце опыта. Это был период, когда компенсаторные возможности организма уже снижались и нарастали симптомы интоксикации.

Снижение активности и реактивности гипофизарно-адре- наловой системы (ГАС) при привыкании к яду свидетельствует о том, что в условиях хронического отравления функция ГАС не является столь необходимой для возникновения повышенной сопротивляемости, как это имеет место при остром воздействии – стрессе. Состояние привыкания к ядам может развиться даже у адреналэктомированных животных. По-видимому, снижение активности ГАС при адаптации к ядам связано с возбуждением подкорковых отделов центральной нервной системы, что реализуется на уровне гипофиза путем угнетения его адренокортикотропной активности, а в ряде случаев связано и с токсическим действием яда на надпочечники.

Как уже отмечалось, в течение фазы первичных реакций сдвиги в состоянии щитовидной железы носят неопределенный характер, отличаются неустойчивостью и изменчивостью. По мере перехода в следующую фазу – привыкания – выявляются признаки стимуляции тиреоидной активности и тиреотропной функции гипофиза.

Состояние половых желез при привыкании к промышленным ядам также изменяется. При периодических медицинских осмотрах женщин, работающих в химической промышленности, отмечались фазовые изменения со стороны половой сферы при

102

хроническом воздействии стирола, сероуглерода, бензина, причем расстройства менструальной функции, возникшие в начале работы с химическим агентом, с течением времени, несмотря на продолжающийся контакт с ядом, исчезали. В экспериментах на крысах-самках было показано, что состояние половых желез связано со стадией адаптационных процессов.

В начальный период развития привыкания сдвиги в состоянии половых желез также носят неопределенный разнонаправленный характер, затем наступает нормализация их функции и, наконец, на высоте достигнутого привыкания, когда дальнейшее повышение резистентности приостанавливается, развиваются функциональные и морфологические нарушения яичников, снижение их активности, уменьшение активности лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза.

Итак, при перенапряжении защитных механизмов, ведущем к стабилизации привыкания, а затем к его спаду, выявляются признаки понижения функции яичников и коркового слоя надпочечников.

Защитно-приспособительные реакции организма в определенной мере связаны с состоянием гистогематических барье-

ров, в том числе ретикулоэндотелиальной системы (РЭС).

При привыкании к ядам увеличивается иммунологическая активность организма. Известно, что РЭС, лимфоидная ткань, плазматические клетки имеют отношение к выработке антител, а при привыкании появляются признаки раздражения РЭС, увеличение содержания и повышение биологической активности гистиоцитов в межуточной ткани, клеток Купфера в печени, ретикулоэндотелиальных клеток в селезенке, лимфатических узлах и костном мозге, увеличивается объем и количество лимфоидных образований в различных органах. В дальнейшем, по мере появления признаков интоксикации, клетки РЭС подвергаются атрофическим изменениям и теряют фагоцитарные свойства, а лимфоидные образования в легких, печени, селезенке и желудке атрофируются.

103

Адаптационные процессы, протекающие в организме при воздействии токсических факторов, проявляются и в определенных сдвигах со стороны системы крови. В ее реакциях особо тесно переплетаются процессы адаптации и компенсации, ибо кроветворные органы отличаются чрезвычайно высокой способностью к регенерации. Адаптационные реакции со стороны системы крови имеют место и при ост-

рых отравлениях промышленными ядами и при хроническом воздействии ядов, как обладающих, так и не обладающих специфическим действием на кровь. В последнем случае это является отражением функциональных сдвигов в других органах и системах.

При острых отравлениях самыми различными токсическими веществами и в клинике, и в эксперименте в начальный период наблюдается, как правило, лейкоцитоз со сдвигом влево, лимфо- и эозинопения; сдвиги носят преходящий характер и длятся обычно несколько дней. Эта реакция является гематологическим проявлением общего адаптационного синдрома Селье. При хроническом воздействии химических факторов малой интенсивности (не оказывающих специфического действия на кроветворные органы) адаптационные реакции системы крови носят также неспецифический характер. Они слабо выражены, особенно в начальный период работы с ядами, и проявляются в основном в виде умеренного нейтрофильного лейкоцитоза. В первые годы контакта, например, с солями никеля, этиленгликолем, дивинилом, стиролом отмечается также ретикулоцитоз, причем наиболее выраженными эти сдвиги бывают у практически здоровых лиц, не имеющих каких-либо симптомов профессиональных заболеваний. При появлении изменений со стороны нервной системы и при нарастании соматической отягощенности признаки активации эритропоэза сглаживаются. При длительном контакте с малыми концентрациями разнообразных токсических веществ чаще всего выявляется умеренное сни-

104

жение показателей красной крови и тромбоцитов, причем это более выражено у мужчин, чем у женщин. Все эти сдвиги отличаются нестойкостью и довольно быстро исчезают после прекращения работы.

Адаптационные гематологические реакции тесно связаны с компенсаторными процессами в кроветворной системе. Компенсаторное напряжение регенерации обусловливает активацию клеточной пролиферации, ускорение морфологической и химической дифференциации клеток, быстрое их поступление в кровяное русло. При относительно легких формах токсических поражений такие сдвиги нередко оказываются единственным показателем хронической интоксикации, так как обычно на этих этапах прямого повреждения крови и кроветворных органов не выявляется. Последнее может обнаруживаться

вдальнейшем при увеличении длительности и интенсивности воздействия, особенно, если агент обладает миелотоксическими свойствами. В этом случае возможно перенапряжение регенерации, которое ведет к ее срыву и проявлениям декомпенсации: в костном мозге развивается гипопластический процесс,

вкрови – цитопения.

Признаками привыкания к хроническому воздействию ядов со стороны отдельных органов могут быть уменьшение функциональных и морфологических изменений, имеющих место в начальный период контакта с данным агентом, а также меньшие сдвиги после острой интоксикации этим же агентом. Так, например, ингаляция трифторхлорпропана вызывала жировую и белковую дистрофию печени, нарушение ее дезинтоксикационной функции. Однако у крыс, убитых в более поздние сроки эксперимента, дистрофические изменения печени и нарушение ее функции отсутствовали. Дегенеративные изменения в печени, после острого отравления анилином, и в семенниках, после острой интоксикации кадмием, были меньшими у тех животных, которым предварительно повторно вводили малые дозы соответствующих агентов.

105

4.9. Состояние неспецифически повышенной сопротивляемости

В ряде случаев при привыкании к ядам повышается сопротивляемость организма и к другим факторам, имеющим совершенно иную физическую природу. Такое явление– возрастание резистентности к одним агентам после повторного воздействия других– ранее было известно при закаливании, при мышечной тренировке, при тренировке гипоксией. Оно отмечается и при приеме некоторых лекарственных средств– адаптогенов (дибазол, элеутерококк, женьшень), витаминов идр., врезультате чего развивается меньшая, чем в норме, реакция даже на стрессорные воздействия. Последние (сами стрессорные воздействия) также могут увеличивать устойчивость организма. Повышение сопротивляемости экспериментальных животных ко многим факторам внешней среды после стресса отмечалось рядом отечественных и иностранных ученых. На основе этих фактов Г. Селье разработал учение об общемадаптационномсиндромеиадаптивныхгормонах.

Для обозначения состояния повышенной сопротивляемости организма к неблагоприятным факторам предложены различные термины. Так, по И.Р. Петрову, это – «общая неспецифическая приспособительная реакция», главным механизмом которой является изменение состояния центральной нервной системы. З.И. Барбашова обозначает это состояние как «неспецифическое повышение резистентности» и ставит во главу угла клеточные механизмы, а Г. Селье – как «общий адаптационный синдром» (ОАС), основным приводом которого являются сдвиги в функции гипофизарно-адреналовой системы и ее гормональной активности. Н.В. Зимкин и А.В. Коробков называют это состояние «неспецифическим повышением устойчивости организма», а Н.В. Лазарев и соавт. – состоянием неспецифически повышенной сопротивляемости (СНПС).

Следует отметить, что последний термин – СНПС – не тождествен предыдущим: он употребляется для обозначения, во-

106

первых, неспецифичности методов, которыми достигается повышенная резистентность к различным воздействиям; вовторых, для характеристики состояния, достигнутого путем повторного или хронического воздействия тренирующих факторов, при котором повышается не только неспецифическая, но и специфическая сопротивляемость (например, усиливается выработка антител при инфекционном заболевании на фоне состояния неспецифически повышенной сопротивляемости). Среди перечисленных выше терминов особое место занимает понятие ОАС, так как его содержание существенно отличается от содержания других терминов, например СНПС. ОАС не исключает возможности развития резистентности к дополнительным повреждающим факторам в результате даже однократного стрессорного воздействия, вызывающего поражения желудоч- но-кишечного тракта, половой сферы, системы крови. Повышение сопротивляемости при стрессе требует значительного напряжения компенсаторно-защитных механизмов и имеет относительно небольшую продолжительность, СНПС же развивается при повторных и хронических воздействиях факторов, по интенсивности не являющихся стрессорными и не наносящих повреждений. При условии контакта с химическими факторами малой интенсивности СНПС может растягиваться на довольно длительный срок (для крыс – на несколько месяцев, для людей – на годы), и, наконец, если основным моментом, обеспечивающим резистентность при ОАС, является, по Селье, повышение активности гипофизарно-адреналовой системы, то при привыкании к ядам и развитии СНПС наблюдается, наоборот, уменьшение ее функции.

Повышение сопротивляемости организма выявляется, как правило, в тех случаях, когда необходимо напряжение компенса- торно-защитныхмеханизмов. Оновыражается двояким образом:

а) в виде повышенной устойчивости к дополнительным нагрузкам, показателем чего является уменьшение отклонений от исходного уровня;

107

б) в виде более быстрой нормализации развившихся сдвигов, независимо от того, в какую сторону эти отклонения были направлены.

СНПС при привыкании может выявиться на системном, органном, тканевом и клеточном уровнях как по отношению кдействию слабых, так и чрезвычайно сильных раздражителей. Например, при привыкании к ацетону ослабляется или даже не проявляется тормозное влияние барбамила и аминазина на центральную нервную систему, нагрузки на сердечно-сосудистую систему (например, перевод тела кролика в вертикальное положение) вызывают у привыкшего к яду животного меньшие, чем внорме, изменения частоты сердцебиения и дыхания, у привыкших к яду кроликов уменьшается длительность «гипноза». Даже воздействия стрессорного характера (например, адреналэктомия) у привыкших к ядам крыс сопровождаются меньшими, чем у непривыкших, изменениямисостояния нервнойсистемы.

Регулирующее влияние СНПС четко проявляется и при воздействии дополнительных факторов на железы внутренней секреции. Например, введение средств, возбуждающих или угнетающих щитовидную железу, вызывает у привыкших кядам животных меньшие отклонения показателей ее функционального состояния, чем в контроле. Воздействия, направленные на усиление функции гипофизарно-адреналовой системы, дают меньший эффект у животных, привыкших к яду инаходящихся всостоянии неспецифически повышенной сопротивляемости, чем уконтрольных. Вместе с тем реакции гипофизарно-адреналовой системы при СНПС не всегда сглаживаются: когда для проявления СНПС требуется усиление функции коры надпочечников, обнаруживается ее скрытая недостаточность, характернаядляпривыканиякядам.

Развитие СНПС при привыкании к ядам сопровождается повышением термостабильности организма, его мышечной работоспособности, иммунологической активности и устойчивости к инфекциям. Так, на стадии выраженного привыкания в эксперименте может отмечаться меньшее снижение темпера-

108

туры тела после охлаждения; большая́ , чем в контроле, мышечная сила и выносливость к различным нагрузкам (бег, подъем тяжести, принудительное плавание и т.п.), усиление выработки антител, возрастание фагоцитарной активности лейкоцитов, большая́ , чем в норме, устойчивость к инфекционным заболеваниям и меньшая возможность гибели в случаях заболеваний.

Все перечисленные выше примеры проявления СНПС свидетельствуют, в основном, о повышении сопротивляемости на уровне «целого организма» и на системном уровне. В отношении проявления СНПС на органном и клеточном уровнях имеется значительно меньше сведений. Однако известно, например, повышение резистентности клеток эпителия слизистой оболочки трахеи (признаком чего было удлинение времени переживания ее в рингеровском растворе) и увеличение кислотной резистентности эритроцитов при привыкании животных к сернистому газу, окислам ряда металлов, метилдигидропирану.

Одна из форм проявления СНПС, имеющая особое значение для промышленной токсикологии, – перекрестное привыкание, т.е. повышение устойчивости к действию одних химических веществ при привыкании к другим. Перекрестное привыкание возможно по отношению и к органическим, и кнеорганическим веществам, и на низком (пороговом), и на высоком (смертельном) уровнях токсичности. Возможно и перекрестное повышение устойчивости к острым воздействиям в результате привыкания

кхроническому. Например, в хронических опытах при привыкании ктолуолу или бензину у крыс увеличивается резистентность

кнаркотическому эффекту этанола и уменьшается возможность гибели при применении его смертельных концентраций. Чаще всего встречаются явления перекрестного привыкания в тех случаях, когда и первый и второй агенты– органические соединения, в основном обладающие неспецифическим действием. Типичным примером перекрестного привыкания является давно известный факт высокой устойчивости алкоголиков к эфирному наркозу. Алкоголь и диэтиловый эфир– наркотики I типа. В эксперименте

109

привыкание к одному наркотику влечет за собой привыкание не только к другим наркотикам того же типа, но в какой-то мере икнаркотикам иного типа, причем последнее развивается так же быстро, как иобычное привыкание.

Менее известно перекрестное привыкание к неорганическим соединениям и к ядам, обладающим специфическим действием. Э.Н. Левина приводит данные о том, что повторные инъекции частично смертельных доз (1/10–1/20 DL50) некоторых солей металлов повышают устойчивость к действию смертельной (DL50) дозы другого металла. Так, предварительное воздействие соединений ртути увеличивает устойчивость

иуменьшает гибель при введении смертельных доз кадмия

ииндия, предварительное введение индия снижает процент смертельных исходов после отравления кадмием и свинцом, а предварительное введение марганца уменьшает летальность от смертельных доз кадмия, меди и индия. Однако известен обратный эффект: предварительное введение одного металла может усугубить действие второго и вести к большей гибели животных. Так, например, кадмий, ртуть и марганец даже повышают чувствительность к действию цинка.

Вслучае привыкания к веществам специфического действия возможно перекрестное привыкание к агентам, обладающим сходной специфичностью. Так, у людей, привыкших кдействиюнитроглицерина, повышается резистентность корганическим нитритам; у крыс, приученных к действию цианистого аллила, понижается чувствительностьиксмертельнымдозамакрилонитрила. Причины этого не совсем ясны. По-видимому, основным является сходство встроении молекул самих веществ или продуктов их метаболизма, врезультате чего при воздействии включаются одни и те же или близкие по специфичности адаптивные процессы. Если защитноприспособительные механизмы, мобилизуемые при привыкании косновному химическому агенту, сходны с механизмами, необходимыми для повышения сопротивляемости к дополнительному фактору, интоксикация последним ослаблена. В механизме разви-

110