534

результатом многочисленных опытных исследований. Кинетика диффузионных процессов описывается экспоненциальными законами и носит название кинетики первого порядка. Метаболизм веществ тоже часто следует кинетике первого порядка. Таким образом, токсикокинетика в основном базируется на кинетике первого порядка, выражением которой являются экспоненциальные зависимости. Простейшие зависимости такого рода имеют вид С = λ С0 (1–е-kt) для накопления вещества и С = С0е-χt для его выделения. Здесь С0 – постоянная концентрация вещества в окружающей среде в первом случае и начальная (при t = 0) концентрация в биофазе во втором; λ – коэффициент распределения вещества между биофазой и окружающей средой; k и χ– постоянные накопления и выделения. Накопление вещества в организме происходит по экспоненциальному закону. Указанная зависимость далеко не всегда оказывается справедливой в практических случаях. Это связано со сложностью организма как многофазной системы, поскольку зависимости справедливы для простой двухфазной системы. Однако в ряде случаев, особенно это касается выделения, они достаточно верно отражают происходящие процессы; главное же – они лежат в основе более сложных кинетическихзависимостей, адекватных многофазной системеорганизма.

Для практического использования уравнения выделения часто вместо концентраций (С) удобно иметь дело с количеством вещества (М), отчего вид уравнения не меняется: М = М0е-χt. Следует отметить, что исчезновение вещества из организма или его какой-либо биофазы может происходить не только путем выделения, но и метаболизма. При этом вид уравнения остается прежним.

Основными параметрами экспоненциальных выражений, определяющими развитие процессов во времени, являются постоянные k и χ. Зная численное значение этих постоянных для того или иного соединения и биологической системы, можно легко рассчитать его концентрацию в системе в любой момент времени. Для этого только потребуется знание начального со-

201

держания вещества при рассмотрении его выделения, что может быть определено экспериментально или просто задано. В случае же накопления нужно будет иметь еще представление о величине χ.

Постоянные k и χ имеют размерность, обратную времени. Наглядно это можно видеть из приведенных уравнений. Например, в уравнении выделения вещества сомножитель е-χt должен быть безразмерной величиной, что возможно только при условии безразмерности показателя степени. А поскольку t измеряется в единицах времени (с, мин, ч), χ для соблюдения безразмерности должно измеряться в обратных единицах времени.

Физический смысл постоянных таков: χ показывает, какая часть от имеющегося в биологической системе количества вещества выделяется за каждую единицу времени. Соответственно k является постоянной частью от максимально возможного количества вещества в биологической системе, накапливающейся в каждую единицу времени.

С постоянными k и χ тесно связаны постоянные, именуемые периодами полувыделения и полунасыщения. Изберем период полувыделения в качестве примера для подробного описания, памятуя, однако, что это описание имеет принципиально такое же отношение и к периоду полунасыщения.

Период полувыделения (Т) является промежутком времени, в течение которого выделяется половина от находящегося в биологической системе вещества. Пользуясь уравнением выделения, это можно представить следующим образом:

С0/2 = С0е-χТ, или е-χТ = 1/2.

Логарифмируя последнее равенство, имеем χT = ln2 = 0,693. Отсюда видна численная связь между постоянной выделения и периодом полувыделения, которой пользуются для расчета одной величины по другой:

χ = 0,693/Т; Т = 0,693/χ.

202

Величина Т может быть легко найдена графически. Предпочтительнее пользоваться прямолинейными графиками ввиду возможности их интер- и экстраполяции, а также большей точности при графических манипуляциях.

В настоящее время часто пользуются терминами «биологическое полусуществование», «время полужизни», «период полусуществования» и др., означающими время, в течение которого из организма исчезает половина вещества. При этом не имеет значения, за счет каких процессов происходит его исчезновение. Оно может быть связано с выделением вещества одним или несколькими путями, с его расщеплением, связыванием и т.д. Это понятие чисто физиологическое, которое характеризует систему организм–вещество. По форме оно соответствует периоду полувыделения Т, а в случае уменьшения содержания вещества в организме только за счет его выделения с воздухом или мочой совпадает с ним.

Необходимо помнить, что постоянные k и χ, а также период полувыделения являются биологическими характеристиками с присущей им вариабельностью.

Следует остановиться еще на одной характеристике пребывания чужеродного вещества в организме, которая весьма часто употребляется в работах, посвященных кинетике распределительных процессов. Речь идет о кажущемся (далее слово «кажущийся» опускаем) объеме распределения вещества в организме (V). Эта величина является фиктивным объемом, который занимало бы вещество в организме в состоянии равновесия при условии его равномерного распределения: V = W/C. Здесь W – количество вещества в организме в весовых единицах; С – его концентрация в той ткани, через которую вводится объем распределения. Например: W – в миллиграммах, С – в миллиграмммах на миллилитр плазмы. Тогда V – в миллилитрах по данным определения вещества в плазме. Если определить С в другой ткани, например, мышечной, то рассчитанный V будет иным. При определении объемов распределения из концентраций

203

в крови и в плазме они будут различаться, если сами концентрации различаются. Расчет V по уравнению понятно исключает возможность пребывания части вещества в желудочнокишечном тракте и мочевом пузыре. Концепция объема распределения позволяет избежать трудностей, связанных с различным количественным содержанием вещества в разных тканях организма при состоянии равновесия. Иначе говоря, введение V позволяет исключить из рассмотрения λ – коэффициент распределения вещества между разными тканями. Это можно расценивать как большой выигрыш, поскольку λ определять трудно, а подчас и невозможно, ибо далеко не всегда известны ткани, в которых вещество распределяется. Объем распределения характеризует способность вещества проникать в различные ткани тела, связываться с биологическими компонентами и откладываться в каких-либо областях организма.

Если диффузионное равновесие введенного в кровь вещества устанавливается в течение нескольких минут, то определение V не представляет затруднений. С этой целью через несколько минут после внутривенной инъекции определенной дозы вещества надо сделать несколько последовательных определений его концентрации в крови.

Его прямолинейность будет свидетельствовать о диффузионном равновесии. Экстраполяция графика до пересечения с ординатой позволит найти величину С0, что будет вполне достаточным для расчета V по уравнению

V = Доза/С0.

Другой способ расчета V требует определения вещества в моче и в плазме, но исключает необходимость быстрого установления диффузионного равновесия

V = W – Mt / Сt.

Здесь W – количество введенного вещества; Mt – его количество, выделенное в мочу к моменту t; Ct – концентрация в плазме

204

в момент t. Числитель соответствует количеству вещества в организме в момент t.

Рассмотрим пример последнего расчета. Через t ч после внутривенного введения 2 г вещества его концентрация в плазме составляет 0,06 мг/мл. В мочу за это время выделяется 0,62 г. Рассчитываем V:

V = (2000 – 620)/0,06 = 23 000 мл.

На основании определения V в ряде случаев можно сразу же приходить к практически важным заключениям. Так, объем распределения многих веществ у взрослых людей равен 14 л, что соответствует среднему объему внеклеточной воды. При условии же проникновения веществ внутрь клеток он может увеличиваться до 42 л. Последняя цифра характеризует средний объем всей воды в теле взрослого человека.

Между периодом полувыделения выводящихся с мочой соединений и объемом распределения существует связь: Т = ln2V/K, где K – почечный клиренс. Последний, как известно, рассчитывается из концентраций вещества в плазме (Спл) и моче (См) и объема мочи, выделяющейся за 1 мин (V):

K = Cм·V/Cпл.

Приведенные параметры и являются основными объектами исследования в токсикокинетике. Их численная величина характеризует процесс прохождения вещества через организм применительно к конкретной системе вещество–организм. Объем распределения, в буквальном смысле слова не являющийся кинетическим параметром, поскольку характеризует установившееся состояние распределения, входит в состав многих токсикокинетических зависимостей и, таким образом, примыкает к указанным параметрам.

Не следует забывать, что любой токсикокинетический параметр не является безусловной константой. Помимо их чисто биологической вариабельности, существует ряд причин, в силу

205

которых параметры могут меняться и весьма быстро. Например, в ходе одного опыта на одной особи с одним и тем же веществом. Основные из этих причин целесообразно рассмотреть без их детального анализа. Прежде всего следует указать на явления автоингибирования и ферментативной индукции, развивающиеся под влиянием воздействия вещества. В ходе исследования может меняться проницаемость мембран, через которые осуществляется перенос вещества. Отметим также возможное насыщение рецепторов. Наконец, в ходе взаимодействия яда с организмом может изменяться степень связывания яда с белками плазмы. Все указанные процессы будут влиять на математически безукоризненное поведение яда в организме при списывании его модельной формулой. Следствием этого явится нестабильность токсикокинетических параметров. Общий же вывод таков: численные значения параметров токсикокинетики являются величинами статистическими, а их определение должно производиться с учетом возможного влияния биологических процессов.

7.3. Основные токсикокинетические зависимости

Закончив ознакомление с основными токсикокинетическими параметрами, вернемся снова к экспоненциальным моделям. Указывая на практическое значение экспоненциальных выражений для описания накопления веществ в организме и его освобождения от них, все же нельзя забывать об их ограниченности. Прежде всего, их использование основано на предположении, что организм можно представить в виде одночастевой системы, в то время как более адекватной была бы многочастевая. Теперь заметим еще, что, например, поступление веществ в организм при вдыхании их паров зависит от ряда физиологических параметров организма. К последним относятся: альвеолярная вентиляция, остаточный объем легких,

206

толщина и проницаемость для вещества альвеолярнокапиллярной мембраны, скорость легочного кровотока, минутный объем сердца, общее количество крови, масса легочной ткани, коэффициенты распределения вещества между воздухом и тканью легких, между воздухом и кровью, между кровью и разными тканями тела, а также объем, кровоснабжение, диффузионные параметры каждой ткани и др.

Все эти показатели при условии их постоянства входят

ввеличину постоянной накопления k. Если же они меняются

впроцессе накопления вещества, то k также меняется, и накопление следует не экспоненциальному, а более сложному закону. Кроме того, разные индивидуумы одного и того же вида имеют, как правило, различающиеся между собой физиологические параметры, например, минутный объем сердца и т.д. Эти различия ведут к вариабельности k даже при проведении совершенно одинаковых опытов, но на разных особях.

Были предприняты попытки более точного описания процесса накопления веществ с учетом основных физиологических параметров организмов. Одна из таких попыток принадлежит Гендерсону и Хаггарду; впоследствии описание их модели было включено в учебник Н.В. Лазарева.

Остановимся теперь вкратце на описании накопления в организме веществ при их периодическом вдыхании. Этот случай

имеет место, например, в условиях периодической работы в загрязненной атмосфере. При этом процесс работы сопровождается поступлением чужеродных веществ в организм и, если они не претерпевают достаточно быстрых превращений, накоплением их в организме. В период же отдыха вещества выделяются из организма. Ритмическая смена труда в одних и тех же условиях и последующего отдыха позволяет дать математическое описание поведения вещества в организме. Если за время отдыха, ежедневного или в течение выходных дней, не успевает выделиться все поступившее в организм вещество, то происходит его постепенное накопление. При условии, что ки-

207

нетические параметры поступления и выделения вещества известны, а они всегда могут быть получены из специально поставленных опытов, возможно рассчитать его концентрацию в организме для любого момента времени. Например, его содержание в конце любого рабочего дня р (0 < р < а, где а – число рабочих дней в неделе), принадлежащего (m + 1)-й неделе, можно получить из уравнения

С = λ С0(1 – е–kt) (1 – e–p(kt + χτ ))/1 – e– (kt + χτ ) +

+ λ 0 (1 – е–kt) (1 – e–a(kt + χτ )) · 1 – e–m(akt + (a – 1) χτ + χТ))/ 1 – e– (akt + (a-1) χτ + χТ) · e–χТ· е- pkt · e– (p – 1) χτ .

Хотя это уравнение и громоздко, воспользоваться им несложно. Оно значительно упрощается, если принять р = а, т.е. для конца рабочей недели, и тем более, если предположить что все периоды отдыха равны, т.е. T = τ и аm = п.

Каким же образом будет обстоять дело в случае веществ, которые, попадая в организм, подвергаются в нем превращениям? Очевидно, что таких соединений подавляющее большинство. Среди них имеются очень быстро и достаточно медленно метаболизирующиеся. Рассмотрим поэтому общий случай накопления в организме претерпевающего биотрансформацию соединения при его поступлении из окружающей среды, где оно находится в концентрации С0. На основании большого количества опытных результатов известно, что процессы распада веществ в организме в большинстве случаев подчиняются экспоненциальной зависимости. Приняв это во внимание, вводим новую постоянную – постоянную расщепления вещества в организме (χ) и, сохранив для остальных характеристик процесса прежние обозначения, получим следующую математическую модель:

C = (kλ C0 / k + χ) · (1 – e–(k + χ)).

Из уравнения видно, что предел накопления зависит, помимо концентрации в наружной среде и коэффициента распределения,

208

от отношения величин постоянных накопления ирасщепления, что можно видеть при t → ∞ . Ход накопления определяется экспоненциальным законом с постоянной, равной сумме постоянных накопления и расщепления. Иначе говоря, насыщение биологической системы реагирующим веществом происходит быстрее, чем подобным же по всем физико-химическим свойствам, но нереагирующим. Все выводы из уравнения для реагирующих веществ более наглядны при рассмотрении нескольких частных случаев. Рассмотрим тритаких случая.

1. Предположим, что накопление происходит значительно быстрее расщепления, т.е. k > χ. Тогда χ можно пренебречь по сравнению с k и уравнение примет вид С = λ С0(1 – e-kt). Это уже известное нам уравнение для нереагирующих веществ, что

иследовало ожидать.

2.Предположим, что постоянные накопления и расщепления

равны (k = χ). Заменив в этом случае χ на k, имеем С= 1/2λ С0(1 –

– е–2kt). Устремив t кбесконечности получим предел, к которому будет стремиться концентрация вещества: С → 1/2λ С0. Предел вэтом случае в2 раза меньше, чем в случае нереагирующего вещества(при тех же λ и С0), достигается же онв 2 разабыстрее.

3. Предположим, что расщепление происходит значительно быстрее, чем накопление, т.е. k << χ. Тогда С = kλ C0 / χ(1–е– χt),

при t → ∞ C → k/χλ С0.

Следовательно, накопление вещества в биологической системе и в этом случае имеется, но его верхняя граница низка, тем ниже, чем меньше k по сравнению с χ. В пределе же эта граница стремится к 0.

Математически обоснованное накопление веществ, постоянная распада которых значительно превышает постоянную накопления, имеет физическое обоснование в статистичности процесса расщепления.

Очевидно, что для расщепления вещества необходимо предварительное его накопление, хотя бы и в незначительном

209

количестве. При этом скорость распада вещества, измеряемая количеством распадающихся в единицу времени молекул, будет тем больше, чем больше общее содержание вещества. При некоторой концентрации скорость распада уравновешивается со скоростью поступления, что и определяет насыщение биологической системы.

Теперь рассмотрим случай, когда какое-то количество хи-

мического соединения в силу тех или иных обстоятельств попадет внутрь организма. Обозначим это количество индексом D. Соединение будет всасываться в кровь с постоянной k. Из крови оно тотчас же начнет выделяться за счет дальнейшего распределения и различных процессов элиминации. Положим суммарную постоянную выделения равной χ.

Очевидно, что график изменения содержания вещества в крови явится в случае разбираемой задачи величиной суммарной, отражающей одновременное течение обоих указанных процессов. Учитывая, что поступление вещества описывается законом У1 = D(1 – е–kt), а выделение законом У2 = Dе–χt, и принимая во внимание одновременность протекания обоих процессов, можно вывести математический закон, характеризующий фактическое изменение концентрации соединения в крови. Этот вывод требует использования дифференциального и интегрального исчисления. Результат же его таков:

У= Dk(е–kt – е–χt) / χ – k.

Внекий момент времени tmax содержание вещества в крови достигнет максимального значения. Определение этого момента может представлять интерес, в том числе и чисто практический. Найти tmax несложно; результат же будет сле-

дующим tmax = 1/k – χ · lnk/χ.

При подстановке этого момента tmax в модель процесса получимвеличинунаибольшегоподъемасодержаниявеществавкрови:

Уmax = D(k / χ)χ/χ – k.

210