Патофизиология. Литвицкий. 2013

Геморрагический синдром. При осмотре пациентов обнаруживают петехии и экхимозы на коже (самопроизвольные, в местах инъекций или механического трения). Возможны тяжёлые носовые и внутренние кровотечения (метроррагии, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг).

ДВС-синдром (харатерен для промиелоцитарного лейкоза).

Интоксикация организма. Проявляется лихорадкой, снижением массы тела и аппетита, слабостью, повышенной потливостью.

Болезненность костей. В наибольшей мере выражена в трубчатых костях и позвоночнике, в области суставов (артралгии). Обусловлена опухолевой гиперплазией костномозговой гемопоэтической ткани.

Лимфаденопатия. Возможно увеличение любой группы лимфатических узлов в связи с пролиферацией в них лейкозных лимфоидных клеток. При этом выявляются множественные, плотные, эластичные, округлые пакеты лимфоузлов, которые могут быть спаяны друг с другом, размером от 1 до 8 см; при пальпации они безболезненны.

Увеличение печени и селезёнки (связано с метастазированием лейкозных клеток в эти органы и образованием экстрамедуллярных очагов гемопоэза в них).

Поражение ЦНС (нейролейкемия). Часто выявляется при ОЛЛ и значительно ухудшает прогноз. Нейролейкемия обусловлена метастазированием лейкозных клеток в оболочки головного и спинного мозга или в вещество мозга.

Гипертрофия тимуса (обусловлена метастазами лейкоза в вилочковую железу; может вызвать сдавление органов средостения).

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

Анализ периферической крови

При острых лейкозах в периферической крови обнаруживают:

–нормохромную нормоцитарную анемию;

–различное количество лейкоцитов (нормальное, пониженное или увеличенное);

–нейтропению (вне зависимости от общего количества лейкоцитов);

–абсолютный и относительный лимфоцитоз;

–тромбоцитопения (как правило);

Пунктат костного мозга

Пункция костного мозга: основной метод исследования при лейкозах. Его применяют с целью подтверждения диагноза и идентификации (морфологической, иммунофенотипической, цитогенетической) типа лейкоза.

1171

Миелограмма (количественная характеристика клеточных форм костного мозга) при острых лейкозах характерна: – число бластных

клеток более 5%, вплоть до тотального бластоза; – морфология бластов специфична для разных типов лейкоза; – количество промежуточных форм опухолевых клеток увеличено; – лимфоцитоз; – красный росток кроветворения угнетён (за исключением острого эритромиелоза); –

количество мегакариоцитов уменьшено (за исключением острого мегакариобластного лейкоза).

Цитохимическое исследование костного мозга – основной метод

при диагностике форм острых лейкозов. Его проводят с целью выявления специфических для различных бластов ферментов. Так, при ОЛЛ определяется положительная ШИК-реакция на гликоген, отрицательная реакция на липиды, пероксидазу, хлорацетат эстеразу. При острых миелобластных лейкозах: положительная реакция на миелопероксидазу, липиды, хлорацетатэстеразу.

Иммунофенотипирование бластов позволяет определить с помощью моноклональных антител наличие или отсутствие кластеров дифференцировки бластных клеток (CD-маркёров). Его проведение необходимо для точной диагностики ОЛЛ (см. табл. 22–7 и рис. 22–36), а также в случаях невозможности дифференциальной диагностики острых морфологически недифференцируемых лимфобластных и миелобластных лейкозов.

Цитогенетическое исследование лейкозных клеток позволяет определить хромосомные аномалии, уточнить диагноз и прогноз лейкоза.

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

Специфическая химиотерапия. Она направлена на достижение и закрепление ремиссии заболевания, состоит из нескольких этапов, различна для лимфобластного и миелобластного лейкозов и проводится по стандартным схемам (в зависимости от результатов типирования заболевания).

Сопутствующая (сопроводительная) терапия. Её проводят для: – профилактики или устранения инфекций, обусловленных агранулоцитозом; – снижения степени интоксикации при лизисе опухолевых лейкоцитов; – уменьшения побочных эффектов химиотерапии.

Заместительная терапия. Проводится при угрожающей тромбоцитопении, тяжёлой анемии, нарушениях свертывания крови.

Трансплантация стволовых кроветворных клеток или костного

мозга.

ПРОГНОСТИЧЕСКИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПРИЗНАКИ ЛЕЙКОЗОВ:

–мужской пол;

–возраст более 50 лет;

1172

–мегакариобластный и эритробластный типы острого миелобластного лейкоза;

–Ph-позитивный острый лимфолейкоз;

–лейкемическая форма дебюта лейкоза (лейкоцитоз свыше 50 109/л);

–тромбоцитопения менее 50 109/л;

– нейролейкемия;

–неадекватное предшествующее лечение («предлеченность»).

ИСХОДЫ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

Смерть пациента. Наиболее частые причины смерти при острых лейкозах: – нейролейкемия, – геморрагический синдром (ДВС), – почечная недостаточность (при синдроме лизиса опухолевых клеток), – сердечная недостаточность, – инфекционные осложнения (сепсис), – острая надпочечниковая недостаточность (вследствие гипотрофии коры надпочечников при отмене длительно применяемых глюкокортикоидов).

Ремиссия заболевания после завершения курса лечения.

Выздоровление. О полном выздоровлении говорят при отсутствии рецидива в течение 5 лет после завершения полного курса терапии.

Рецидив заболевания. Может быть ранним и поздним; ранний: во время лечения; поздний: после завершённого лечения.

ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ

Большинство (85%) хронических лимфоидных лейкозов (ХЛЛ) возникает из предшественников B–лимфоцитов. Хронический В-клеточный лимфолейкоз (B-ХЛЛ) – опухоль из СD5+-позитивных В-клеток, первично поражающая костный мозг.

Заболеваемость варьирует в различных географических регионах и этнических группах, но болеют в основном пожилые люди. В-ХЛЛ составляет около 25% всех лейкозов, встречающихся в пожилом возрасте.

Детская заболеваемость казуистична. У молодых заболевание протекает с явными признаками злокачественности, молодой возраст считается одним из признаков плохого прогноза.

Мужчины болеют вдвое чаще женщин.

МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЛИМФОЛЕЙКОЗОВ

На уровне предшественницы В-клетки вывляется хромосомная аберрация, приводящая к трисомии хромосомы 12 либо к структурным нарушениям хромосом 6, 11, 13 или 14.

1173

Патологические опухолевые клетки частично дифференцируются – лишь до уровня рециркулирующих В-клеток или B-клеток памяти. Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов приводят к появлению новых мутаций и, соответственно, новых субклонов лейкозных клеток. Лейкоз может сопровождаться появлением моноклональных IgM или

IgG.

ВИДЫ ХРОНИЧЕСКИХ ЛИМФОЛЕЙКОЗОВ

ХЛЛ подразделяют на B- и T-формы.

ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЛИМФЛЕЙКОЗОВ

Лимфоцитоз.

Лимфаденопатия (увелиние лимфатических узлов).

Спленомегалия. При этом симптоме прогноз лейкоза становится неблагоприятным (пациенты обычно живут 4–7 лет).

Гемолитическая анемия (преимущественно, иммунная аутоагрессивная).

Тромбоцитопения (иммуноаутоагрессивного генеза).

Анемический и геморрагический синдромы (обусловлены поражением костного мозга и появлением АТ к эритроцитам и тромбоцитам).

Инфекционные осложнения: бактериальные, грибковые, вирусные инфекции (вызваны гипогаммаглобулинемией, нарушениями в клеточном звене иммунитета).

Аллергические реакции немедленного типа (например, после вакцинации или укусов комаров).

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ ХРОНИЧЕСКИХ ЛИМФОЛЕЙКОЗОВ

Периферическая кровь:

Лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз .

Наличие в мазке крови «теней Боткина–Гумпрехта»

(полуразрушенных ядер лейкозных лимфоцитов, как проявление опухолевого атипизма) – характерного признака лейкозных клеток при ХЛЛ в

периферической крови:

Нормоцитарная нормохромная анемия. Ретикулоцитоз.

Тромбоцитопения.

1174

При иммунофенотипировании: – экспрессия антигенов CD5 и CD23 опухолевыми клетками; – снижение содержания всех классов Ig; –

наличие в моче белка Бенс-Джонса.

При серологическом исследовании: наличие антиэритроцитарных и/или антитромбоцитарных иммуноглобулинов.

Пунктат костного мозга:

Избыточное число лимфоцитов в кроветворной ткани (вплоть до тотальной лимфатической метаплазии).

Трисомия 12, делеция 11q, 13q, 14q, 6q, 16p при цитогенетическом анализе опухолевых клеток.

ЛЕЧЕНИЕ ХЛЛ

Радикальных спсобов лечения ХЛЛ в настоящее время нет.

Лучевая терапия – один из основных методов лечения.

Спленэктомия – метод купирования панцитопении при ХЛЛ. Показана при развитии иммунопатологических осложнений.

Введение глюкокортикоидов. Монотерапия глюкокортикоидами при ХЛЛ применяется в случаях тяжёлых иммуных аутоагрессивных осложнений, поскольку они усугубляют имеющийся иммунодефицит и могут стать причиной фатальных септических осложнений.

Применение алкилирующих химиотерапевтических средств

(например, хлорамбуцила, циклофосфамида). Используют при прогрессирующем течении ХЛЛ.

Аналоги пурина (например, флударабин) – приводит к ремиссиям у больных с тяжёлой прогрессирующей и опухолевой формами ХЛЛ.

Полихимиотерапевтические схемы. При устойчивости к алкилирующим средствам назначают комбинацию препаратов, включающую циклофосфамид, винкристин, преднизолон и др..

Использование биологических агентов: моноклональных антител к антигенам опухолевых клеток, например, Rituximab (мабтера),

Campath 1 и их комбинации в полихимиотерапевтические схемы.

Лучевая терапия.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Хронический миелолейкоз (ХМЛ): опухоль, развивающаяся из полипотентной клетки-предшественницы.

1175

Её пролиферация и дифференцировка приводит к расширению ростков кроветворения, представленных (в отличие от острых лейкозов) преимущественно зрелыми и промежуточными формами лейкозных клеток.

РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ

ХМЛ – наиболее распространённый из всех лейкозов. На него приходится около 20% случаев гемобластозов у взрослых и примерно 5% у детей.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Канцерогенные агенты на уровне клетки-предшественницы вызывают транслокацию t(9;22).

Это приводит к появлению так называемой «филадельфийской» хромосомы и экспресии мутантного гена bcr-abl, кодирующего белок p210,

обладающий свойствами тирозинкиназы.

Экспансия Ph-позитивных клеток в костном мозге, периферической крови и экстрамедуллярных зонах объяснима не столько их высокой пролиферативной активностью, сколько расширением пула гранулоцитарных предшественников, утерявших чувствительность к регуляторным стимулам и изменениям микроокружения. Это приводит к их диссеминации, нарушению продукции цитокинов и подавлению нормального гемопоэза.

Транслокация t(9;22) является диагностической для ХМЛ. При её отсутствии заболевание, характеризующееся клиническими, морфологическими и цитохимическими признаками ХМЛ, определяется как атипичный хронический миелолейкоз.

СТАДИИ И ДИАГНОСТИКА

В клиническом течении ХМЛ выделяют развёрнутую и терминальную стадии.

РАЗВЁРНУТАЯ СТАДИЯ ХМЛ

Диагноз развернутой стадии ХМЛ устанаиливатся на основании

наличия «немотивированной» природы нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом формулы до миелоцитов и промиелоцитов, существенно повышенного соотношения «лейкоциты/эритроциты» в костном мозге, «филадельфийской» хромосомы в гранулоцитах крови и клетках костного мозга.

В трепанате костного мозга уже в этот период, как правило, наблюдается почти полное вытеснение жира опухолевыми клетками миелоидной ткани.

ТЕРМИНАЛЬНАЯ СТАДИЯ ХМЛ

Для этой стадии характерны появление и интенсивное нарастание признаков подавления нормальных ростков кроветворения: – анемия; –

1176

тромбоцитопения с геморрагическим синдромом; – гранулоцитопения,

осложняющаяся инфекцией и некрозами слизистых оболочек.

Основной гематологический признак терминальной стадии ХМЛ –

бластный криз: увеличение содержания бластных клеток в костном мозге и крови (сначала миелобластов, затем — морфологически недифференцируемых бластов).

На терминальной стадии более чем в 80% случаев появляются анэуплоидные клоны кроветворных клеток, содержащих аномальное число хромосом. Длительность жизни больных на этой стадии чаще не превышает 6– 12 мес.

ЛЕЧЕНИЕ ХМЛ

Химиотерапия (обеспечивает снижение числа лейкоцитов крови до

20 109/л).

Облучение селезёнки (проводят при значительной спленомегалии; уменьшает степень цитопении).

Применение блокатора мутантной тирозинкиназы (р210) –

Гливека (STI-571). Препарат обеспечивает полную ремиссию заболевания без эрадикации опухолевого клона.

Трансплантация стволовых клеток крови или красного костного мозга (более чем в 70% случаев приводит к ремиссии).

1177

Глава 23

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНО-

СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Сердечно-сосудистая система (ССС) – компонент системы крово- и лимфообращения. В неё, помимо сердца и сосудов (т.е. ССС), входят также кровь и лимфа.

Система крово- и лимфообращения одна из интегрирующих систем организма. В ней различают центральное и периферическое звенья.

Центральное кровообращение осуществляется на уровне сердца, а также крупных сосудов и обеспечивает поддержание системного давления крови, направление движения крови из артериального русла в венозное и далее к сердцу, демпфирование значительных (систолических и диастолических) колебаний АД при выбросе крови из желудочков сердца.

Периферическое кровообращение (органно-тканевое, местное,

регионарное) осуществляется в сосудах отдельных органов и тканей и обеспечивает ток крови в них в соответствии с их постоянно меняющейся функциональной активностью и уровнем пластических процессов.

Периферическое кровообращение включает также и кровообращение в сосудах микроциркуляторного русла. Оно реализуется в артериолах, прекапиллярах, капиллярах, посткапиллярах, венулах и артериоловенулярных шунтах органов и тканей. В целом это звено системы кровообращения осуществляет доставку крови к тканям, транскапиллярный обмен метаболитами, O2 и CO2, а также транспорт крови от тканей.

В норме ССС оптимально обеспечивает текущие потребности органов и тканей в кровоснабжении, а уровень системного кровообращения определяется деятельностью сердца, тонусом сосудов и состоянием крови (величиной её общей и циркулирующей массы, а также реологическими свойствами).

Нарушения функции сердца, сосудистого тонуса или изменения в системе крови могут привести к недостаточности кровообращения.

НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КРОВООБРАЩЕНИЯ

Недостаточность кровообращения: состояние, при котором система кровообращения не обеспечивает потребности тканей и органов в кровоснабжении.

ПРИЧИНЫ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ

1178

Косновным причинам недостаточности кровообращения относят:

–расстройства сердечной деятельности;

–нарушения тонуса стенок кровеносных сосудов;

–изменения ОЦК и/или реологических свойств крови.

ВИДЫ НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ

Все разновидности недостаточности кровообращения классифицируют по критериям компенсированности расстройств, остроте их развития и течения, выраженности их признаков.

КОМПЕНСИРОВАННОСТЬ РАССТРОЙСТВ КРОВООБРАЩЕНИЯ

По компенсированности все расстройства кровообращения подразделяют на:

–компенсированные (признаки расстройств кровообращения выявляются при нагрузке);

–некомпенсированные (признаки нарушения кровообращения обнаруживаются в покое).

По остроте развития и течения выделяют:

–острую недостаточность кровообращения (развивается в течение часов и суток); наиболее частые причины ее: инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность, некоторые аритмии (пароксизмальная тахикардия, выраженная брадикардия, мерцательная аритмия и др.), шок, острая кровопотеря;

–хроническую (развивается на протяжении нескольких месяцев или лет); причинами ее являются перикардиты, длительно текущие миокардиты, миокардиодистрофии, кардиосклероз, пороки сердца, гипер- и гипотензивные состояния, анемии, гиперволемии различного генеза.

По выраженности признаков выделяют три стадии недостаточности кровообращения:

• Стадия I (начальная) или недостаточность кровообращения первой степени.

Признаки ее: – уменьшение скорости сокращения миокарда, – cнижение фракции выброса, – одышка, – сердцебиение, – быстрая утомляемость. Указанные признаки выявляются при физической нагрузке и отсутствуют в покое.

1179

•Стадия II или недостаточность кровообращения второй степени

(умеренно или значительно выраженная недостаточность кровообращения). Указанные для начальной стадии признаки недостаточности

кровообращения обнаруживаются не только при физической нагрузке, но и в покое.

•Стадия III (конечная) или недостаточность кровообращения третьей степени. Характеризуется значительными нарушениями сердечной деятельности и гемодинамики в покое, а также развитием существенных

дистрофических и структурных изменений в органах и тканях.

ФАКТОРЫ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ

Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди причин инвалидизации и гибели человека (убийца № 1).

Высокий уровень заболеваемости, инвалидизации и летальности от болезней ССС в значительной мере определяется широкой распространённостью различных форм патологии сердца и прежде всего – ИБС. В промышленно развитых странах 15–20% взрослого населения страдает ИБС. Последняя, в свою очередь, является причиной внезапной смерти у 2/3 пациентов, умерших от сердечно-сосудистых заболеваний. Около половины страдающих этими болезнями становятся инвалидами в трудоспособном возрасте. Постоянно увеличивается заболеваемость и смертность от них среди молодого населения (до 35 лет), а также в сельских местностях.

К основным факторам, определяющим высокую заболеваемость сердечно-сосудистой патологией относятся:

–повторные и затяжные стрессорные эпизоды;

–хроническая гиподинамия;

–интоксикация алкоголем, курение, избыточное потребление чая, кофе и других «бытовых допингов»;

–некачественное, несбалансированное питание и переедание,

ожирение. Всего известно не менее 50 факторов риска, существенно влияющих на возникновение кардиоваскулярной патологии.

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ ССС

Патологические процессы ССС объединяют в две группы типовых форм патологии:

•Нарушения центрального кровообращения. Они обусловлены патологией сердечной деятельности и магистральных сосудов.

•Расстройства периферического кровообращения, включая нарушения микроциркуляции.

Большинство расстройств сердечной деятельности относят к трем

группам типовых форм патологии:

1180