Патофизиология. Литвицкий. 2013

Причины лейкозов

Причинами лейкозов являются те же группы факторов, которые вызывают опухоли (см. главу «Опухоли»).

Факторы риска лейкозов

Наследственное предрасположение. Описаны доминантное и рецессивное наследование хронического лимфолейкоза (ХЛЛ), а также низкая заболеваемость этим лейкозом в одних этнических группах и высокая в других.

Чаще наследуется не сам лейкоз, а нестабильность генома: сниженная резистентность хромосом к действию мутагенов, предрасполагающая родоначальные миелоидные или лимфоидные клетки к опухолевой (лейкозной) трансформации.

Применение лекарственных средств с цитостатическим действием. Вероятность возникновения острых лейкозов у больных, лечившихся цитостатиками, повышается в сотни раз.

Воздействие на организм проникающей радиации и/или рентгеновского излучения (в том числе- с лечебной целью). Минимальный интервал времени до возникновения лейкоза после облучения составляет 5– 10 лет, а после химиотерапии: 2 года (максимум в течение 6–10 лет).

ПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗОВ

Трансформация нормальных гемопоэтических клеток в опухолевые является результатом изменений в генетической прграмме.

Основную роль при этом играют хромосомные нарушения. В большинстве случаев они определяют прогноз болезни и тип специфического лечения. Нестабильность генома лейкозных клеток приводит к появлению в первоначальном опухолевом клоне новых субклонов, среди которых в процессе жизнедеятельности организма, а также под воздействием лечения "отбираются" наиболее автономные (этот феномен получил название «опухолевая прогрессия»). Этим феноменом объясняют прогредиентность течения лейкозов, их «уход» из-под контроля цитостатиков и генерализация процесса.

Этиология, патогенез, проявления и принципы лечения различных лейкозов (лейкоз острый, миелолейкоз хронический, лимфолейкоз хронический) рассмотрены в разделе «Лейкозы» настоящей главы. Характеристика отдельных видов лимфом приведена в статье «Лимфомы» приложения «Справочник терминов». В этом же приложении рассмотрены этиология, патогенез, проявления и принципы терапии других гемобластозов: истинной полицитемии, лимфогранулематоза (болезни Ходжкена), миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрёма.

ЛИМФОМЫ И ДРУГИЕ ГЕМОБЛАСТОЗЫ

ОПУХОЛЕВЫЙ АТИПИЗМ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

1161

Атипизм гемобластозов: совокупность существенных качественных и количественных отличий биологических свойств гемобластозных клеток от нормальных и других патологически изменённых (но не трансформированных) клеток и тканей. В основе формирования атипизма гемобластозов лежит процесс опухолевой прогрессии.

ОПУХОЛЕВАЯ ПРОГРЕССИЯ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

Опухолевая прогрессия по своему существу является механизмом нарастания степени злокачественности клеток гемобластозов в результате изменений их генетической программы.

Повышенная и постоянная изменчивость различных свойств гемобластозов, обусловливая их гетерогенность и автономность, создаёт условия для всё большей приспособленности их клеток к условиям среды, включая и возможность «ускользания» от цитостатической терапии.

ПРИЗНАКИ ОПУХОЛЕВОЙ ПРОГРЕССИИ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

Проявления опухолевой прогрессии гемобластозов приведены на рис. 22–33.

Рис. 22–33. Признаки опухолевой прогрессии гемобластозов.

Опухолевая прогрессия ведет к формированию и/или нарастанию степени атипизма роста, обмена, структуры и функции лейкозов.

АТИПИЗМ РОСТА ГЕМОБЛАСТОЗОВ

Проявления атипизма роста лейкозов представлены на рис. 22–34.

1162

Периферическая кровь

Проявления атипизма лейкозов

Костный мозг

Рис. 22–34. Основные проявления атипизма роста лейкозов.

Костный мозг при лейкозах:

–наличие клеток, относящихся к двум качественно разным типам гемопоэза: нормальному и опухолевому;

–увеличение числа делящихся гемопоэтических клеток («омоложение» состава гемопоэтических клеток). Это сопровождается нарастанием количества атипичных бластных и молодых нормальных клеток гемопоэтической ткани.

Периферическая кровь при лейкозах:

– лейкемия (белокровие, от гр. leukos белый, haima кровь): увеличение в крови числа лейкозных клеток; наблюдается часто, но не всегда и характеризуется увеличением количества лейкозных клеток различной степени зрелости (бластных, созревающих).

Взависимости от общего количества лейкоцитов и наличия бластных клеток

вединице объёма крови при лейкозах выделяют четыре формы лейкоза:

–лейкемическую: число лейкоцитов превышает 30–50 109/л., большое количество бластных форм лейкозных клеток;

1163

–сублейкемическую: количество лейкоцитов выше нормы (но до 30–50 109/л), большое количество бластных клеток;

–лейкопеническую: число лейкоцитов ниже нормы, сравнительно небольшое количество бластных лейкозных клеток.

–алейкемическую: количество лейкоцитов в диапазоне нормы, бластные клетки отсутствуют; атипичные лейкоциты, их бластные и молодые формы находят лишь в ткани костного мозга.

–лейкемический «провал» (лейкемические «ворота» [hiatus leukaemicus],

лейкемическое «зияние»). Выявляется при остром миелобластном лейкозе и характеризуется наличием в периферической крови бластных, молодых и зрелых форм лейкозных клеток и отсутствием одной или нескольких переходных форм гемопоэза. С этим и связано название признака — лейкемический «провал».

–анемия. Является спутником большинства лейкозов, в особенности острых.

–тромбоцитопения и снижение свёртываемости крови.

–геморрагический синдром. Характеризуется частыми кровотечениями, в том числе в полости тела и полые органы (желудок, кишечник, пищевод, мочевой пузырь и др.), а также кровоизлияниями.

АТИПИЗМ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

Атипизм обмена характеризуется отклонением от нормы биохимических характеристик клеток и/или продуктов их метаболизма.

Помимо общих признаков опухолевого атипизма обмена углеводов, белков, липидов, ионов, минералов, КЩР (см. главу «Опухолевый рост»), для лейкозов характерен ряд специфичных признаков:

–прекращение синтеза лейкозными клетками отдельных ферментов

(например, кислой фосфатазы, миелопероксидазы) и, как следствие — катализируемых или процессов;

–развитие пара- и диспротеинемий (парапротеинемия наблюдается при миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрёма, болезни тяжёлых цепей Франклина).

АТИПИЗМ СТРУКТУРЫ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

Характеризуется развитием признаков клеточного (см. главу «Опухолевый рост») и тканевого атипизма (проявляющегося наличием двух типов клеток в гемопоэтической ткани и периферической крови: нормальных и опухолевых). Подробнее характеристику атипизма структуры лейкозов см. в учебниках по патологической анатомии.

АТИПИЗМ ФУНКЦИЙ ГЕМОБЛАСТОЗОВ

При лейкозах нарушаются функции как трансформированных (лейкозных), так и нормальных лейкоцитов. Это приводит к существенным

1164

нарушениям фагоцитарной активности, механизмов реализации клеточного и гуморального иммунитета.

В совокупности указанные нарушения обусловливают развитие иммунодефицита и в том числе снижение противоинфекционной устойчивости и антибластомной резистентности организма.

ЛЕЙКЕМОИДНЫЕ РЕАКЦИИ

Лейкемоидные реакции: состояния, характеризующиеся изменениями в крови, органах гемопоэза и организме в целом, сходные с теми, которые наблюдаются при гемобластозах, главным образом – при лейкозах.

Своё название — «лейкемоидные» — эти реакции получили в связи с тем, что изменения в гемопоэтической ткани и в периферической крови напоминают изменения при лейкозах. Однако, лейкемоидные

реакции никогда не трансформируются в тот лейкоз, с которым они сходны гематологически. Отличия между лейкемоидными реакциями и лейкозами приведены в табл. 22–4.

Таблица 22–4. Отличия лейкемоидных реакций от лейкоза

1165

ЛЕЙКОЗЫ

Ниже рассмотрены острые и хронические формы лейкозов, их патогенез, критерии дифференцировки стадий, проявления и принципы лечения гемобластозов.

ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ

Клеточным субстратом острых лейкозов являются бластные опухолевые клетки.

Острый лейкоз без лечения приводит к смертельному исходу в течение нескольких недель или месяцев. При правильном и своевременном лечении прогноз часто благоприятен.

Острые лейкозы подразделяют на миелоидные (острый миелолейкоз), лимфоидные (острый лимфолейкоз: ОЛЛ), монобластные, миеломонобластные, эритромиелобластные и мегакариобластные.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛЕЙКОЗ

Субстрат хронических лейкозов: относительно дифференцированные клетки кроветворной ткани. Пациенты могут жить без лечения в течение нескольких месяцев или лет.

Хронические лейкозы нередко трансформируются в острые формы. Хронические лейкозы подразделяют на миелоидные (хронический миелолейкоз: ХМЛ), лимфоидные (хронический лимфолейкоз: ХЛЛ и волосатоклеточный лейкоз), моноцитарные (миеломоноцитарные), эритроцитарные (истинная полицитемия) и мегакариоцитарные.

ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ

Острые лейкозы: злокачественные заболевания кроветворной системы. Их морфологический субстрат: бластные опухолевые клетки.

1166

Наиболее часто выявляются острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и острый миелобластный лейкоз.

Частота острых лейкозов

У мужчин острые лейкозы выявляются в среднем в 13,2 случаях на 100 000, у женщин, соответственно в 7,7 на100 000.

ОЛЛ чаще развивается в детском возрасте и после 40 лет. Частота острого миелоибластного лейкоза близка во всех возрастных группах.

Проявления острых лейкозов

Развитие острых лейкозов характеризуется:

–пролиферацией клона опухолевых клеток с характерными цитогенетическими нарушениями;

–угнетением нормального кроветворения;

–выходом бластных клеток в кровь;

–метастазированием лейкозный клеток в другие кроветворные (селезёнка,

печень, лимфоузлы) и некроветворные (кожа, ЦНС, яички, лёгкие) органы.

ВИДЫ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА

Существенным фактором диагностики и последующей терапии любого лейкоза является типирование заболевания у конкретного больного. Критерии типирования лейкозов представлены на рис. 22–35.

Рис. 22–35. Критерии типирования лейкозов.

Воснову дифференцировки острых лейкозов положены внешний вид

ицитохимические особенности бластных клеток, их иммунофенотип и генетические особенности. Так, франко-американо-британский (FAB) подход к типированию лейкозов основан на оценке морфологии лейкозных клеток (строение ядра, соотношение размеров ядра и цитоплазмы).

1167

ОСТРЫЙ МИЕЛОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ

Варианты острого миелобластного лейкоза приведены в табл. 22–5.

Таблица 22-5. Варианты острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), ВОЗ, 1999.

Варианты

ОМЛ с t(8;21)(q22;q22) ОМЛ с t(15;17) (q22;q11-12)

Острый миеломонобластный лейкоз

ОМЛ с патологической костномозговой эозинофилией (inv(16)(p13q22) или t(16;16) (p13;q11)

ОМЛ с 11q23 (MLL) дефектами Острый эритроидный лейкоз

Острый мегакариоцитарный (мегакариобластный) лейкоз Острый базофильный лейкоз Острый панмиелоз с миелофиброзом Острые бифенотипические лейкозы ОМЛ с мультилинейной дисплазией Вторичный ОМЛ

Об уровне дифференцировки опухолевых клеток свидетельствует экспрессия на поверхности их ядерной мембраны, в цитоплазме и на цитоплазматической мембране специфических дифференцировочных антигенов, «кластеров дифференцировки», обозначаемых аббревиатурой CD (от англ. cluster of differentiation). Иммунофенотипическая характеристика миелобластных лейкозов приведена в таблице 22-6.

Таблица 22–6. Иммунофенотипическая характеристика миелобластных лейкозов.

1168

Рис. 22–36. Развитие B- и T-лимфоцитов и типы острого лимфобластного лейкоза.

ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз, CALLA — общий Аг ОЛЛ; TdT — терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза; ТА — Аг тимуса; cIg — цитоплазматический Ig; sIg — мембранный Ig

Таблица 22–7. Иммунологические и цитогенетические варианты острых лимфобластных лейкозов.

Условные обозначения: cIg — цитоплазматический Ig; sIg — мембранный Ig; TdT —терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза; «+» — выраженная экспрессия Аг; «+/–» — вариабельная экспрессия Аг; «–» — отсутствие экспрессии Аг

ОБЩИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

Клиническая картина обычно сходна у всех типов острых лейкозов. Начало их, как правило, внезапное, реже – постепенное.

Состояние пациента, как правило, тяжёлое. Оно обусловлено интоксикацией, геморрагическим синдромом (результат тромбоцитопении), дыхательной недостаточностью (вследствие сдавления дыхательных путей увеличенными внутригрудными лимфатическими узлами). Для острых

лейкозов характерны:

Анемический (гипоксический) синдром: бледность, одышка, сердцебиение, сонливость.

Снижение резистентности к инфекциям (бактериальным,

грибковым и вирусным). У пациентов с лейкозами выявляют как лёгкие (локальные) формы инфекций (например, кандидозные стоматиты, гингивиты, поражения слизистых оболочек, вызванные вирусом простого герпеса), так и тяжёлые генерализованные процессы (пневмонии, сепсис).

1170