Патофизиология. Литвицкий. 2013

* Г-6-ФД — глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа.

ЭТИОЛОГИЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ

Гемолитические анемии возникают при дефектах либо самих эритроцитов (внутриклеточных факторов) либо под воздействием внешних по отношению к эритроцитам причин (внеклеточных факторов). Обычно внутриклеточные факторы наследуемые или врожденные, а внеклеточные – приобретённые.

ВНЕКЛЕТОЧНЫЕ ПРИЧИНЫ ГЕМОЛИТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ

Микроокружение эритроцитов представлено плазмой крови и эндотелием сосудов. Присутствие в плазме крови аутоили изоантител, токсических веществ или инфекционных агентов вызывает изменения стенки эритроцита, что приводит к его разрушению. Это наблюдается при:

–изоиммунной гемолитической анемии при эритробластозе плода;

–дефектах эндотелия сосудов – микроангиопатиях (например, при гемолитической микроангиопатической анемии); у детей она может протекать остро в виде гемолитико-уремического синдрома;

–гемоглобинурии пароксизмальной холодовой;

–гемолизе эритроцитов энзимопатического происхождения;

–назначении некоторых ЛС (например, сульфаниламидов, противомалярийных препаратов).

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ПРИЧИНЫ ГЕМОЛИТИЧЕСКХ АНЕМИЙ

Внутриклеточные дефекты, которые, как правило, наследуются (исключая пароксизмальную ночную гемоглобинурию), включают:

– мембранопатии (например, наследуемый сфероцитоз и эллиптоцитоз, гемоглобинурия пароксизмальная ночная);

1111

–гемоглобинопатии (например, серповидно-клеточная анемия); известно более 300 заболеваний, обусловленных точечными мутациями генов глобинов. Дефект молекулы глобина способствует нарушению его полимеризации. Изменяются мембрана, форма эритроцита, увеличивается подверженность гемолизу;

–энзимопатии (например: повышенная активность аденозиндезаминазы (ген ADA,

пируваткиназы, фосфофруктокиназы и др, а также мутации неферментных белков).

ПАТОГЕНЕЗ ГЕМОЛИТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ

Общий механизм лизиса эритроцитов (рис. 22–6) заключается в

дезорганизации фосфолипидно-белковой структуры их мембраны.

Масштаб повреждений мембраны эритроцита может колебаться в широком диапазоне: от микроразрывов до декомпозиции макромолекул и образования пор. В двух последних случаях развивается каскад

перечисленных ниже реакций:

•Повышение проницаемости мембран клеток эритроидного ряда (от проэритробласта до зрелого эритроцита) для ионов и органических веществ.

•Утрата клетками эритроидного ряда микро- и макромолекулярных веществ

(K+, фосфатов, ферментов и др.).

•Избыточное поступление в эритроциты Na+, Ca2+, органических соединений и воды.

•Высвобождение в цитозоль ионов, микро- и макромолекулярных соединений,

ранее находившихся в митохондриях, эндоплазматической сети и других органоидах.

•Увеличение осмоляльности внутриклеточной жидкости (за счёт ионов,

метаболитов, липидов, углеводов, белков и их соединений).

•Ток избытка жидкости в клетки по градиенту осмотического и онкотического давлений.

•Гипергидратация эритроидных клеток, их набухание, утрата дискоидной формы,

округление их (сфероцитоз).

•Разрушение эритроидных клеток: наиболее гидратированные клетки гемолизируются в просвете сосудов (внутрисосудистый гемолиз); менее гидратированные, но с пониженной способностью к деформации клетки разрушается в капиллярах тканей, синусах селезёнки, печени, поглощается и лизируется макрофагами (внутриклеточный гемолиз). При этом высвобождающийся из эритроцитов Hb трансформируется в билирубин. Он циркулирует в крови, проникает в ткани, а также выводится с экскрементами и мочой. Это манифестирует развитие гемолитической желтухи со свойственными ей расстройствами функций физиологических систем организма.

1112

Повреждающий фактор

Повышение проницаемости мембран эритроидных клеток

Накопление в их гиалоплазме избытка осмотически активных веществ (Na+, K+, Ca2+, других)

Гиперосмия цитозоля

Гипергидратация и набухание эритроидных клеток (сфероцитоз)

Разрушение плазмолеммы эритроидных клеток - гемолиз

Рис. 22–6. Изменения в эритроцитах, ведущие к их гемолизу.

Гемолиз эритроцитов при первичных (наследуемых и врожденных) гемолитических анемиях обусловлен генетическим парциальным или сочетанным дефектом структуры их мембран (мембранопатиями), ферментов (ферментопатиями), гемоглбина (гемоглобинопатиями).

• Мембранопатии характеризуются нарушением белково-липидной структуры и физико-химического состояния мембран эритроидных клеток.

Причинами мембранопатий являются генетические дефекты

мембранных или околомембранных полипептидов клеток эритроидного ряда.

Патогенез мебранопатий. Для гемолитических анемий вследствие мембранных дефектов, характерен синтез аномальных белков (белковозависимые мембранопатии) либо аномальных липидов (липидозависимые мембранопатии).

Примерами гемолитических анемий в результате белковозависимой мембранопатии могут быть: – наследственные формы сфероцитоза (болезнь Минковского-Шоффара), – наследуемые эллиптоцитоз, стоматоцитоз, пиропойкилоцитоз, синдром «Rh-ноль» или – гемолитические анемии вследствие липидозависимой мембранопатии напримор, при акантоцитозе.

•Ферментопатии. Гемолитические анемии, обусловленные ферментопатиями, характеризуются нарушением белково-липидной

структуры и физико-химического состояния мембран эритроидных клеток и развиваются при генных мутациях ряда ферментов.

•Гемоглобинопатии. Описано большое число гемоглобинопатий, сопровождающихся проявлениями гемолитической анемии (см. далее «Талассемии», а также статью «Гемоглобинопатии» в приложении «Справочник терминов»).

ПРОЯВЛЕНИЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ

Проявления гемолитических анемий разнообразны и в значительной степени определяются конкретным заболеванием. Наиболее общие проявления представлены на рис. 22–7.

1113

По происхождению эти анемии подразделяют на: – первичные

(наследуемые и врожденные, например, анемия Фанкони) и – вторичные

(приобретенные) гипо- и апластические дизэритропоэтические анемии.

Причины и патогенез гипо- и апластических анемий

Причиной гипо- и апластических анемий являются факторы различной природы: – физической (например, ионизирующего облучения), – химической (чаще всего ЛС, например, левомицетина, бутадиона, иммунодепресантов, мепробамата, аминазина, цитостатиков и др.), – биологической (главным образом, вирусов, например, вызывающих гепатит, инфекционный мононуклеоз и др., а также антиэритроцитарных АТ и T-цитотоксических лимфоцитов).

Так, воздействие физических факторов (например, высоких доз ионизирующей радиации) обусловливает гипоплазию костного мозга.

Выраженность её зависит от дозы облучения. В основе гипоплазии кроветворной ткани лежат необратимое повреждение и гибель стволовых клеток, вплоть до их полного исчезновения, наблюдающегося при аплазии.

Химические и биологические факторы (например, вирусы и ЛС)

тормозят синтез нуклеиновых кислот и белка в стволовых клетках, нарушают клеточное и/или физико-химическое микроокружение их; это ведёт к расстройствам их пролиферации, повреждению и гибели стволовых клеток.

Любой из указанных механизмов (или их комбинация) обусловливает нарушение пролиферации и/или гибель стволовых гемопоэтических клеток, включая эритропоэтические. Это и ведёт к развитию гипоили апластическим анемиям.

Проявления. Для гипо- и апластических анемий характерен комплекс изменений в костном мозге и периферической крови, приведенный на рис. 22–9.

Основные гематологические проявления гипо- и апластических дизэритропоэтических анемий

1115

Рис. 22–9. Основные гематологические проявления гипо- и апластических дизэритропоэтических анемий.

АНЕМИЯ ВСЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЯ СИНТЕЗА ГЛОБИНОВЫХ ДНК

Анемии, развивающиеся в результате нарушения синтеза глобиновых ДНК, как правило, гиперхромные макроцитарные с мегалобластным типом кроветворения.

Мегалобластный эритропоэз возникает вследствие нарушения синтеза ДНК в условиях дефицита витамина B12 (цианкобаламина) или фолиевой кислоты, а также при недостаточности метионинсинтетазы и дигидрофолатредуктазы.

При макроцитарной мегалобластной анемии эритроидный росток костного мозга представляют аномальные эритроидные клетки – мегалобласты. В эту группу анемий входят пернициозная анемия и другие B12-дефицитные анемии, а также фолиеводефицитная анемия. Указанные анемии протекают тяжело и трудно поддаются лечению. Поэтому мегалобластные анемии ранее называли пернициозными (витамин B12-дефицитными анемии, в том числе анемия Аддисона–Бирмера).

Патогенез мегалобластных анемий см. в статьях «Анемии витамин В12-дефицитные», «Анемия фолиеводефицитная», «Витамин B12», «Гиповитаминоз B12», «Кислота фолиевая», «Недостаточность фолиевой кислоты» приложения «Справочник терминов» .

Рис. 22–10. Основные гематологические проявления мегалобластных анемий.

1116

АНЕМИИ, РАЗВИВАЮЩИЕСЯ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА

Канемиям, развивающимся при нарушениях обмена железа, относят:

–железодефицитные (сидеропенические) и – железорефрактерные

(сидероахрестические) анемии.

Обмен железа в организме

Железо участвует в функционировании всех биологических систем организма. Суточная потребность в железе составляет для мужчин 10 мг, для женщин 18 мг (в период беременности и лактации – 38 и 33 мг соответственно). Общее количество железа в организме составляет 4–4,5 г. Различают клеточное железо, внеклеточное железо и железо запасов (рис. 22–

11).

Плазма (общее содержание железа, >20 мг)

Рис. 22–11. Схема обмена железа (Fe) в организме здорового мужчины с массой тела 70 кг.

Клеточное железо составляет значительную часть от общего количества железа в организме. Оно участвует во внутреннем обмене железа и входит в состав гемсодержащих соединений (гемоглобина, миоглобина, ферментов, например, цитохромов, каталаз, пероксидазы), негемовых ферментов (например, НАДНдегидрогеназы), металлопротеидов (например, аконитазы).

1117

Внеклеточное железо. К нему относят свободное железо плазмы и железосвязывающие сывороточные белки (трансферрин, лактоферрин), участвующие в транспорте железа.

Железо запасов. Оно находится в организме в виде двух белковых соединений: ферритина и гемосидерина с преимущественным отложением их в печени, селезёнке и мышцах и включается в обмен при недостаточности клеточного железа

Железодефицитные анемии

Дефицит железа в организме развивается в тех случаях, когда потери его превышают 2 мг/сут. К этому

Причинами этого могут быть:

–снижение поступления железа в организм вследствие общего голодания,

значительного уменьшения в рационе продуктов питания, содержащих железо, нарушения всасывания железа в ЖКТ (всасывается главным образом двухвалентное железо, входящее в состав гема; нарушение этого процесса развивается при хронических гастритах, энтеритах, резекциях желудка и особенно тонкой кишки);

–увеличение потерь железа органзмом при хронических, повторных кровопотерях (желудочных, кишечных, маточных и др.), а также массированных кровоизлияниях;

–возрастание расхода железа организмом при беременности и последующем вскармливании ребёнка (за этот период теряется в общей сложности более 800 мг железа), особенно на фоне ещё не проявляющегося клинического дефицита железа).

Общая и клиническая характеристика железодефицитных анемий дана в статье «Анемия железодефицитная» (приложение «Справочник терминов»).

Патогенез железодефицитных анемий

Дефицит железа в плазме крови и клетках организма обусловливает

снижение его содержания в митохондриях эритроидных клеток костного мозга. Это тормозит синтез гема, соединение его с глобином и, следовательно,

образование Hb (рис. 22–12).

Одновременно с этим нарушается синтез и других железосодержащих соединений (как в эритроидных клетках: каталазы, глутатионпероксидазы, так и в клетках паренхиматозных органов: цитохромов, миоглобина, пероксидазы, каталазы и др.).

Недостаток указанных ферментов в эритроцитах приводит к снижению

резистентности к повреждающему действию перекисных соединений,

повышенному их гемолизу и укорочению времени циркуляции в крови.

1118

Рис. 22–12. Основные звенья патогенеза железодефицитных анемий.

Проявления железодефицитных анемий

Вкостном мозге (рис. 22–13):

–сохраняется нормобластический тип кроветворения;

–часто (но не всегда) наблюдаются умеренная гиперплазия клеток красного ростка гемопоэза; увеличено число базофильных и полихроматофильных эритробластов при уменьшении количества оксифильных (признак торможения эритропоэза);

–уменьшено содержание депонированного в костном мозге железа и числа сидеробластов (нормобластов с гранулами железа).

Впериферической крови:

–снижены количество эритроцитов, содержание Hb (до 30–40 г/л, что обусловливает развитие гемической гипоксии) и цветовой показатель (до 0,6 и

более);

–количество ретикулоцитов различно: от нормального до пониженного (при хроническом течении анемии) или повышенного (на начальных этапах анемии);

–пойкилоцитоз, анизоцитоз (много микроцитов), наличие «теней» эритроцитов (в

связи со сниженным содержанием в них Hb);

–понижен уровень железа (Fe2+) в плазме крови (сидеропения) до 1,8–7,2 мкмоль/л (при норме 12–30 мкмоль/л);

–лейкопения (за счёт нейтрофилов);

–число тромбоцитов обычно в пределах нормы.

Втканях и органах:

–признаки различных видов дистрофий. Они вызваны дефектами структуры,

активности железосодержащих ферментов и других соединений (например, глутатионпероксидаз, каталазы, пероксидаз, цитохромов, миоглобина). В связи с этим, а также вследствие развития тканевой гипоксии, выявляются мышечная слабость

1119

(миастения), шелушение, трещины кожи и слизистых оболочек, повышенная ломкость ногтей, выпадение волос, изменения стенки ЖКТ (сопровождающиеся гипотрофическим глосситом, гастритом, энтеритом).

Рис. 22–13. Основные гематологические проявления железодефицитных анемий.

Железорефрактерные анемии

Железорефрактерные (порфиринодефицитные, сидеробластные, сидероахрестические) анемии развиваются в результате нарушения процессов включения железа в гем.

Общая и клиническая характеристика железорефрактерных анемий дана в статье «Анемия сидеробластная» (приложение приложение «Справочник терминов).

По происхождению железорефрактерные анемии подразделяют на:

–первичные (наследственные и идиопатические) и – вторичные (приобретённые).

Первичные железорефрактерные анемии

Проявления первичных железорефрактерных анемий приведены на рис. 22–14.

1120