Патофизиология. Литвицкий. 2013

Рис. 22–14. Основные гематологические проявления первичных железорефрактерных (порфиринодефицитных) анемий.

Приобретённые (вторичные) железорефрактерные анемии.

Причины их:

–дефицит пиридоксина (витамина B6);

–хронические интоксикации (наиболее часто соединениями свинца, алкоголем, антимикобактериальным средством изониазидом).

Патогенез приобретенных железорефрактерных анемий

При дефиците витамина B6 нарушаются включение железа в молекулу гема и синтез Hb. В связи с этим увеличивается содержание железа в плазме крови и клетках различных органов.

При отравлении свинцом происходит блокада сульфгидрильных групп ферментов синтеза протопорфиринов (в частности, синтетазы -аминолевулиновой кислоты, декарбоксилазы уропорфириногена) и как следствие – гема. Нарушение синтеза гема нередко (особенно при отравлении соединениями свинца) сочетается со снижением скорости образования глобина (преимущественно -цепи).

Проявления приобретенных железодефицитных анемий.

При свинцовом отравлении, как правило, наблюдаются изменения в системе крови, а также признаки поражения нервной системы и ЖКТ.

Вкостном мозге:

–увеличено количество эритробластов и сидеробластов.

Впериферической крови:

–эритропения (эритроциты гипохромные, мишеневидные, с базофильной пунктацией цитоплазмы);

1121

–ретикулоцитоз;

–повышение уровня железа (до 60–80 мкмоль/л);

В клетках разных органов и тканей также обнаруживается железо, т.е.

развивается гемосидероз.

В моче значительно увеличено содержание аминолевулиновой кислоты.

Это является одним из наиболее характерных признаков свинцового отравления (как следствие блокады свинцом синтетазы -аминолевулиновой кислоты).

Поражение нервной системы характеризуется развитием: – энцефалопатии (проявляющейся головной болью, снижением памяти, судорогами), – полиневритов (с расстройством движений и чувствительности), – парезов.

Повреждение ЖКТ сочетается со:

–снижением аппетита;

–«свинцовыми коликами» (схваткообразными сильными болями в животе);

–запорами.

Для витамин B6-дефицитной анемии характерны:

–незначительная эритропения;

–выраженная гипохромия эритроцитов;

–анизоцитоз (макроцитоз);

–пойкилоцитоз;

–мишеневидные эритроциты;

– увеличение содержания железа в сыворотке крови.

АНЕМИИ, РАЗВИВАЮЩИЕСЯ ВСЛЕДСТВИЕ НАРУШЕНИЯ СИНТЕЗА

ГЛОБИНОВ

К анемиям, развивающимся вследствие нарушений синтеза глобинов (гемоглобинопатии), относятся множество заболеваний, в том числе талассемии, болезнь нестабильного Hb и серповидно-клеточная анемия.

Талассемии

Общая характеристика талассемий и варианты талассемий даны в статье «Талассемии» (приложение «Справочник терминов»).

Патогенез талассемий

В связи с тем, что одна из цепей глобина синтезируется в меньшем количестве либо совсем отсутствует, нарушается закономерная для нормы количественная сбалансированность двух цепей глобина (рис. 22–15).

1122

Несбалансированная» (т.е. не имеющая пары) цепь агрегирует и выпадает в осадок в цитозоле эритроидных клеток, в том числе в ретикулоцитах и эритроцитах периферической крови (тельца Хайнца).

Ядросодержащие эритроидные клетки, содержащие несбалансированные агрегированные цепи, разрушаются в костном мозге, а ретикулоциты и эритроциты, циркулирующие в крови – в селезёнке. В связи с повышенным разрушением эритроидных клеток в костном мозге и селезёнке часто развивается эритропения. Вместе с тем, при некоторых формах талассемии (например, при малой -талассемии) выявляется эритроцитоз.

Недостаток или отсутствие одной из цепей глобина

Агрегация “несбалансированной” цепи глобина в цитозоле

Повышенный лизис эритрокариоцитов (в костном мозге), ретикулоцитов и эритроцитов (в селезёнке)

Анемия

Рис. 22–15. Основные звенья патогенеза талассемий.

Проявления талассемий представлены на рис. 22–16.

Рис. 22–16. Основные гематологические проявления талассемий.

Серповидно-клеточная анемия

Характеристика серповидноклеточной анемии приведена в статье «Анемия серповидно-клеточная» в приложении «Справочник терминов».

ЛЕЧЕНИЕ ДИЗЭРИТРОПОЭТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ

1123

Терапия дизэритропоэтических анемий направлена на:

–устранение или прекращение действия причинных факторов,

вызывающих нарушение пролиферации и дифференцировки эритроидных клеток (этиотропная терапия);

–разрыв патогенетических звеньев анемических состояний: гипоксии,

гемосидероза, нарушений КОС (патогенетическое лечение);

–устранение последствий и неприятных симптомов анемий (симптоматическая терапия).

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ЛЕЙКОЦИТОВ

В крови взрослого здорового человека в условиях покоя до приёма пищи содержится 4–9 109/л лейкоцитов. Большое число лейкоцитов находится также за пределами сосудистого русла: в тканях, где они участвуют в реализации реакций иммунного надзора.

Характеристики разных лейкоцитов и лейкоцитопоэзов приведены в статьях «Нейтрофил», «Эозинофил», «Базофилы», «Лимфоциты», «Моноциты» и «Гемопоэз» (см. приложение «Справочник терминов»).

Типовые изменения в системе лейкоцитов характеризуются сочетанными или парциальными отклонениями по ряду параметров (рис. 22– 17).

Типовые изменения в системе лейкоцитов

Рис. 22–17. Типовые изменения в системе лейкоцитов.

1124

ТИПОВЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ КОЛИЧЕСТВА ЛЕЙКОЦИТОВ В ЕДИНИЦЕ ОБЪЁМА КРОВИ: ЛЕЙКОПЕНИИ И ЛЕЙКОЦИТОЗЫ

И лейкопении, и лейкоцитозы, как правило, не являются самостоятельными заболеваниями, а относятся к реакциям, развивающимся при различных болезнях, патологических процессах и состояниях. Излечение болезни, ликвидация патологического процесса или болезненного состояния приводят к более или менее быстрой нормализации общего числа или количества отдельных форм лейкоцитов, соотношения их зрелых клеток, исчезновению признаков дегенерации и не требуют специального лечения.

Отклонения количества находящихся в периферической крови лейкоцитов, а также качественные изменения в них в определённой степени позволяют судить о наличии патологического процесса и динамике его течения, т.е. имеют диагностическое значение (в отличие, например, от лейкозов: самостоятельных заболеваний, имеющих определённые причины, механизмы развития, проявления и требующие специального лечения).

ЛЕЙКОПЕНИИ

Лейкопении: состояния, характеризующиеся уменьшением количества лейкоцитов в единице объёма крови ниже нормы (обычно менее 4 109/л).

Различают: – первичные (врождённые или наследственные) и – вторичные (приобретённые) лейкопении.

ПЕРВИЧНЫЕ ЛЕЙКОПЕНИИ

К первичным лейкопениям (в подавляющем большинстве случае речь идёт о нейтропениях) относятся болезнь Костманна, синдромы «ленивых» лейкоцитов, Шедьяка-Хигаси, врождённая алейкия, семейные нейтропении, периодическая наследственная нейтропения, хроническая гранулематозная болезнь.

ВТОРИЧНЫЕ ЛЕЙКОПЕНИИ

Наиболее частые причины вторичных (приобретённых) лейкопений:

– ионизирующая радиация (вызывающая подавление пролиферации гемопоетических клеток и/или разрушение лейкоцитов ;

–химические вещества (бензол, горчичный газ, инсектициды, обладающие цитостатическим эффектом);

– некоторые лекарственные средства (НПВС, цитостатики,

противоопухолевые антибиотики, антиметаболиты, сульфаниламиды, барбитураты, алкилирующие вещества и др. могут привести к нейтропении или агранулоцитозу);

1125

–аутоагрессивные иммуноглобулины, лимфоциты, фагоциты

(образующиеся при болезнях иммунной аутоагрессии, например, при ревматических болезнях);

–генерализованные инфекции (брюшной тиф, паратиф, грипп, корь, риккетсиозы, гепатиты).

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЛЕЙКОПЕНИЙ

• Нарушение и/или угнетение процесса формирования лейкоцитов. Причины:

–генетический дефект лейкопоэтических клеток (например, аномалии генов,

контролирующих созревание лейкоцитов);

–расстройство механизмов регуляции лейкопоэза (например, при гипотиреоидных состояниях, гипокортицизме, снижении уровня лейкотриенов или чувствительности к ним клеток лейкоцитарного ростка гемопоэза);

–недостаток компонентов, необходимых для лейкопоэза (например, при значительном дефиците белков, фосфолипидов, аминокислот, фолиевой кислоты, цианкобаламина).

Расстройство лейкопоэза может касаться всех ростков (например, под влиянием высокой дозы радиации), либо преимущественно одного или нескольких из них (например, при длительном приёме амидопирина, мепробомата, хлорохина, колхицина развивается агранулоцитоз, который характеризуется значительным снижением количества гранулоцитов: нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, а также моноцитов).

• Чрезмерное разрушение лейкоцитов в сосудистом русле или органах гемопоэза. Причинами этого могут быть:

–проникающая радиация;

–противолейкоцитарные иммуноглобулины (они могут образовываться вследствие мутаций в геноме B-лимфоцитов, продуцирующих антитела в ответ на переливание донорской крови или в результате применения ЛС, выступающих в качестве гаптенов, например, амидопирина, сульфаниламидов, барбитуратов; гаптены обусловливают образование антител, вызывающих агглютинацию и разрушение лейкоцитов).

• Перераспределение лейкоцитов в сосудистом русле (носит временный характер).

Перераспределительная лейкопения наблюдается при:

–шоковых состояниях;

–тяжёлой и длительной мышечной работе (при ней наблюдается скопление лейкоцитов в капиллярах мышц, кишечника, печени, лёгких и одновременно – снижение их числа в других регионах сосудистого русла);

1126

–развитии феномена «краевого стояния» лейкоцитов, характеризующегося адгезией большого количества их к эндотеию стенок микрососудов. Такая картина нередко наблюдается на раннем этапе воспаления, охватывающего большую площадь (например, при роже или флегмоне);

–выходе большого количества лейкоцитов из сосудистого русла в ткани при их массивном повреждении (например, при перитоните, плеврите, пневмонии, обширном механическом повреждении мягких тканей).

• Повышенная потеря лейкоцитов организмом. Причины:

– острая или хроническая кровопотеря;

– плазмо- и/или лимфоррагии (например, при обширных ожогах, хронических гнойных процессах: остеомиелите, эндометрите, перитоните).

• Гемодилюционная лейкопения. (встречается сравнительно редко).

Причина: гиперволемия, развивающаяся в результате: –

трансфузии в сосудистое русло большого объёма плазмы крови или плазмозаменителей, либо – реабсорбции жидкости из тканей в микрососуды по градиенту осмотического или онкотического давления (например, при гиперальдостеронизме, гипергликемии, гиперальбуминемии).

ПРОЯВЛЕНИЯ ЛЕЙКОПЕНИЙ

Для лейкопений характерно:

–снижение содержания в единице объёма крови лейкоцитов всех направлений дифференцировки (лейкопения) или одного из них:

лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов, базофилов или эозинофилов (лимфоцито-, моноцито-, эозино-, нейтропения соответственно);

–уменьшение числа молодых форм нейтрофилов (палочкоядерных,

метамиелоцитов) на начальных этапах развития лейкопенической реакции, что свидетельствует об угнетении регенерации лейкоцитов в кроветворной ткани. При прекращении действия причинного фактора наблюдается постепенное увеличение числа молодых форм нейтрофилов (сдвиг лейкоцитарно формулы влево), что является признаком активации лейкопоэза;

–признаки дегенерации лейкоцитов. Дегенеративные изменения проявляются различными изменениями контура лейкоцитов (пойкилоцитоз), в частности шиловидными выростами цитолеммы, наличием клеток разного размера (анизоцитоз), сморщиванием или набуханием клеток, появлением вакуолей, токсогенной зернистости и включений в цитоплазме, гиперсегментацией или пикнозом ядер и их разрушением (кариорексис).

Большое число дегенеративных форм лейкоцитов при лейкопении сочетается иногда с уменьшением числа сегментоядерных лейкоцитов и умеренным увеличением содержания палочкоядерных и даже метамиелоцитов

(эта картина крови обозначается как дегенеративный ядерный сдвиг влево).

Если увеличивается число сегментоядерных лейкоцитов с признаками

1127

дегенаративных изменений в них без увеличения числа палочкоядерных клеток, то говорят о дегенеративном ядерном сдвиге вправо.

ЗНАЧЕНИЕ ЛЕЙКОПЕНИИ

При выраженной лейкопении наблюдается снижение резистентности

организма, главным образом, противоинфекционной, а также противоопухолевой. Это обусловлено тем, что лейкоциты участвуют в реализации гуморального и клеточного звеньев иммунитета, а также фагоцитарной реакции. При лейкопениях часто наблюдается инфицирование организма (с развитием ринитов, бронхитов, плевритов, воспаления лёгких, конъюнктивитов и других форм инфП), возможно также развитие новообразований.

ЛЕЙКОЦИТОЗЫ

Лейкоцитозы : состояния, характеризующиеся увеличением числа лейкоцитов в единице объёма крови выше нормы (более 9 109/л).

ПРИЧИНЫ ЛЕЙКОЦИТОЗОВ

По происхождению лейкоцитозы подразделяют на: – эндогенные и

– экзогенные (и те, и другие могут быть инфекционными и неинфекционными).

Причинами лейкоцитозов наиболее часто являются:

•физические факторы (например, периодическое воздействие на организм ионизирующей радиации в малых дозах);

•химические агенты (например, воздействие умеренных доз алкоголя, гипоксии; приём ЛС, стимулирующих пролиферацию лейкопоетических клеток);

•биологические факторы: их большинство (например, продукты жизнедеятельности живых и компоненты погибших вирусов, бактерий, риккетсий; иммунные комплексы Аг-АТ; повышенный уровень отдельных БАВ: лейкопоэтинов, гистамина, продуктов клеточного распада).

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ЛЕЙКОЦИТОЗОВ

Развитие лейкоцитозов является следствием: – стимуляции лейкопоэза и выхода лейкоцитов из гемопоэтической ткани в периферическую кровь; – перераспределения лейкоцитов в сосудистом русле; – опухолевой активации лейкопоэза при лейкозах и гематосаркомах; – гемоконцентрации

(рис. 22–18).

• Активация нормального лейкопоэза. Причины:

1128

–повышение уровня и/или активности гуморальных стимуляторов лейкопоэза (например, лейкоцитарных факторов роста, колониестимулирующих факторов);

–снижение содержания и/или активности ингибиторов пролиферации лейкопоэтических клеток и индукторов их созревания. В результате увеличивается число пролиферирующих клеток лейкопоэтической ткани, сочетающееся, как правило, с дифференцировкой их в зрелые лейкоциты. Именно это наблюдается, например, при воспалительных реакциях и развитии аллергических процессов. Лейкоцитозы с таким механизмом развития обозначают как регенераторные (истинные, абсолютные).

• Перераспределение лейкоцитов в сосудистом русле.

Этот феномен характеризуется:

– скоплением избытка зрелых (!) лейкоцитов в каком-либо сосудистом регионе организма;

–отсутствием признаков гиперплазии лейкопоэтической ткани;

–сохранением общего числа лейкоцитов в крови в пределах нормы.

Причинами феномена перераспределения лейкоцитов могут

быть:

–значительная физическая нагрузка («миогенный лейкоцитоз»);

– шоковые состояния (при них увеличивается число лейкоцитов в крови микрососудов лёгких, печени, стенок кишечника).

Перераспределительный лейкоцитоз носит временный характер и не сопровождается увеличением числа молодых форм лейкоцитов. Именно поэтому лейкоцитозы с таким механизмом развития называют ложными или относительными.

• Гиперпродукция лейкоцитов при опухолевом поражении гемопоэтической ткани (гемобластозах).

Причины:

–увеличениея общего числа лейкоцитов за счёт активации пролиферации лейкозных (опухолевых) клеток;

–стимуляция деления и созревания нормальных лейкоцитов (как следствие появления в организме чужеродных: опухолевых антигенов. Образующееся в ответ на это повышенное количество нормальных лейкоцитов осуществляют иммунные реакции организма.

• Гемоконцентрация.

Причина: – гиповолемия различного происхождения (например, в результате повторной рвоты, диареи, полиурии) при общем нормальном числе лейкоцитов содержание их в единице объёма крови увеличено. Важно, что одновременно повышено в крови количество и других форменных элементов крови.

1129

Рис. 22–18. Основные механизмы развития лейкоцитозов.

ПРОЯВЛЕНИЯ ЛЕЙКОЦИТОЗОВ

Увеличение числа всех форм лейкоцитов или отдельных их видов (лимфоцитов, моноцитов, разных гранулоцитов) в значительной мере определяется характером причинного фактора

–при аллергических реакциях, как правило, происходит преимущественное увеличение в крови числа эозинофилов (аллерген обусловливает высвобождение из лимфоцитов стимуляторов эозинофильного лейкопоэза: ИЛ5, ИЛ17, фактора хемотаксиса эозинофилов ECF, эотаксина).

–при инфекциях, вызванных бактериями (в частности, стрептококками, стафилококками) стимулируются миелопоэз и выброс в кровь гранулоцитов, в основном нейтрофилов.

–при внедрении в организм многих вирусов (например,

возбудителей коклюша, гепатита) и некоторых микробов (например, возбудителей туберкулёза, сифилиса, бруцеллёза) происходит преимущественная стимуляция лимфопоэза и увеличение числа лимфоцитов

впериферической крови. Некоторые вирусы, бактерии и простейшие, вызывающие инфекции (например, инфекционный мононуклеоз, краснуху, бруцеллёз, малярию), активизируют также моноцитопоэз и мобилизацию моноцитов из костного мозга в кровь с развитием моноцитоза.

ИЗМЕНЕНИЯ ЛЕЙКОЦИТАРНОЙ ФОРМУЛЫ НЕЙТРОФИЛОВ ПРИ ЛЕЙКОЦИТОЗАХ

Истинные лейкоцитозы (регенераторные, абсолютные), развивающиеся за счёт усиления пролиферации клеток миелоцитарного ряда,

сопровождаются изменениями лейкоцитарной формулы. Эти изменения обусловлены увеличением или уменьшением в периферической крови числа молодых форм миелоцитарных клеток (в основном, нейтрофилов) и появлением таких их форм, которые в норме отсутствуют в периферической крови. В таком случае говорят об изменении соотношения зрелых и

незрелых форм лейкоцитов: о ядерном сдвиге гранулоцитов влево или вправо.

Применение указанных выше терминов («влево», «вправо») связано с расположением названий молодых форм нейтрофилов (палочкоядерных,

1130