Патофизиология. Литвицкий. 2013

В большинстве случаев этот механизм развития тромбоцитопатий включает одно, а иногда несколько из указанных ниже звеньев:

–расстройства синтеза и/или накопления в гранулах тромбоцитов их содержимого. Эти нарушения ведут к расстройствам гемостаза и состояния эндотелия стенок сосудов;

–нарушение дегрануляции при взаимодействии тромбоцитов с

агрегирующими факторами: АДФ, катехоламинами, тромбоксаном А2, коллагеном и др. Эти расстройства, как и нарушения синтеза и/или накопления в гранулах их компонентов, снижают контактную (адгезивную и агрегационную), а также прокоагулянтную активность тромбоцитов (способность инициировать процесс тромбообразования).;

–аномалии физико-химических свойств и/или химического состава и структуры мембран тромбоцитов. Чаще наблюдаются дефицит гликопротеинов, нарушения структуры и соотношения различных фракций мембранных фосфолипидов. Эти изменения также обусловливают нарушения адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов.

Нарушения прокоагулянтной активности тромбоцитов Этот механизм включает:

–снижение синтеза, содержания и/или активности фосфолипидного фактора 3 тромбоцитов (фактора коагуляции белков крови). Этот фактор при совместном действии с другими прокоагулянтами обусловливает переход протромбина в тромбин;

–нарушение высвобождения тромбоцитарного фактора 3 из тромбоцитов,

что обусловлено наследуемыми, врождёнными или приобретёнными мембранопатиями, аномалиями канальцев и элементов цитоскелета тромбоцитов. Это препятствует взаимодействию фактора 3 тромбоцитов с плазменными факторами гемокоагуляции на поверхности тромбоцитов. Указанные аномалии приводят к нарушениям процесса свёртывания белков крови и тромбообразования.

Аномалии механизмов и контактной, и прокоагулянтной активности тромбоцитов одновременно.

При синдроме Вискотта-Олдрича, например, отмечается нарушение образования и хранения компонентов плотных гранул различного типа тромбоцитов, а также освобождения их содержимого. Эти изменения сопровождаются расстройством адгезивной, агрегационной и прокоагулянтной активности тромбоцитов.

1141

Основные звенья патогенеза тромбоцитопатий

Рис. 22–23. Основные звенья патогенеза тромбоцитопатий.

Парциальная или сочетанная реализация указанных выше механизмов обусловливает либо преимущественное нарушение контактной активности тромбоцитов (их агрегация и/или адгезия), либо преимущественные расстройства их прокоагулянтных свойств.

ПРОЯВЛЕНИЯ ТРОМБОЦИТОПАТИЙ

Геморрагический синдром. Он проявляется внутренними и внешними кровотечениями, а также кровоизлияниями в различные органы, ткани, кожу, слизистые оболочки.

Расстройства микрогемоциркуляции (изменения объёма и скорости кровотока в сосудах микроциркуляторного русла, турбулентный его характер и др.). Это нередко ведёт к нарушениям обмена веществ в тканях (в связи с развитием капилляро-трофической недостаточности), различным дистрофиям, эрозиям и изъязвлениям.

Значительные изменения функциональных свойств тромбоцитов (адгезивного, агрегационного, прокоагуляционного).

Дефекты гранул тромбоцитов (отсутствие или уменьшение их числа, например, при синдроме серых тромбоцитов, нарушение высвобождения их содержимого.

Отклонения от нормы размера и формы мегакариоцитов и тромбоцитов.

ЛЕЧЕНИЕ ТРОМБОЦИТОПАТИЙ

Лечение тромбоцитопатий представляет сложную задачу и у многих пациентов (особенно с наследственными и врождёнными формами) проводится в течение всей жизни.

ЭТИОТРОПНЫЙ ПРИНЦИП ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЦИТОПАТИЙ

Направлен на прекращение действия (защиту от воздействия) факторов физического, химического, биологического характера, лечение

1142

болезней, патологических процессов и состояний, вызывающих тромбоцитопатию.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРИНЦИП ТЕРАПИИ ТРОМБОЦИТОПАТИЙ

С целью предотвращения (уменьшения степени) нарушений адгезивной, агрегационной и прокоагулянтной активности тромбоцитов применяют проагреганты, прокоагулянты и/или антифибринолитические препараты ( -аминокапроновую кислоту, парааминометилбензойную кислоту); используют вещества, стимулирующие «реакцию высвобождения» (АТФ, магния сульфат, магния тиосульфат); переливают кровь, тромбоцитарную массу, белковые препараты крови (фибриногена, тромбина и др.).

Для нормализации функций органов и тканей, нарушенных вследствие расстройств микрогемоциркуляции, кровотечений и кровоизлияний при тромбоцитопатиях вводят растворы, нормализующие реологические свойства крови (плазмозаменители, плазма), максимально быстро останавливают кровотечение, устраняют постгеморрагические состояния.

НАРУШЕНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Система гемостаза: комплекс факторов и механизмов, обеспечивающих оптимальное состояние агрегатного состояния форменных элементов крови (рис. 22–24).

1143

Xa

V Va

Ca2+

Фосфолипиды

Тромбин

Фибриноген

Растворимый фибрин

XIIIa XIII

Фибрин

Рис. 22–24. Гемокоагуляционный каскад. Активация фактора XII запускает внутренний механизм; высвобождение тканевого фактора и активация фактора VII запускают наружный механизм коагуляции. Оба пути приводят к активации фактора Х (Д.М. Зубаиров, 1995)

В узком (прикладном) смысле термин «гемостаз» (от гр. haima кровь, stasis остановка) применяют для обозначения собственно процесса остановки кровотечения.

Система гемостаза включает факторы и механизмы трёх категорий:

–обеспечивающие коагуляцию белков крови и тромбообразование:

свёртывающая система;

–обусловливающие торможение или блокаду коагуляции белков плазмы и процесс тромбообразования: противосвёртывающая система;

–реализующие процессы лизиса фибрина: фибринолитическая

система.

1144

Биологическая роль системы гемостаза состоит в:

–обеспечении оптимальных реологических (аггрегационных) свойств крови;

–реализации процесса коагуляции белков крови и тромбообразования;

–адгезии, агрегации и активации форменных элементов крови с

образованием тромба при повреждении стенок сосудов или сердца. Это предотвращает или уменьшает потерю крови организмом.

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Многочисленные нарушения системы гемостаза подразделены на три

группы:

–усиление свёртываемости белков крови и тромбообразования:

гиперкоагуляция и развитие тромботического синдрома;

–снижение свёртываемости белков крови и тромбообразования:

гипокоагуляция и развитие геморрагических синдромов;

–фазное нарушение состояния системы гемостаза: фаза гиперкоагуляции,

сопровождаясь интенсивным потреблением прокоагулянтов, переходит в фазу гипокоагуляции; развивается коагулопатия потребления и

тромбогеморрагические синдромы.

ТРОМБОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Тромботический синдром, или тромбофилия (от гр. thrombos ком, сгусток, phileo люблю): состояние, характеризующееся чрезмерной (неадекватной) коагуляцией крови и тромбообразованием, ведущими к ишемии тканей и органов.

ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ ТРОМБОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА:

•Повреждение стенок сосудов и сердца (например, при их механической травме, атерогенезе, васкулитах, ангиопатиях у пациентов с СД);

•Патология форменных элементов крови (например, тромбоцитопатии,

гемолиз эритроцитов, чрезмерное повышение адгезии и агрегации тромбоцитов и эритроцитов);

•Патология факторов системы гемостаза:

–абсолютное или относительное преобладание эффектов

прокоагулянтных факторов;

–недостаточность антикоагулянтных и фибринолитических факторов (например, при системном атеросклерозе, СД, гипертонической болезни, эндотоксинемиях, шоковых состояниях).

1145

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ТРОМБОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА

Механизмы гиперкоагуляции и тромботического синдрома представлены на рис. 22–25. К этим механизмам относят:

• Чрезмерную активацию прокоагулянтов и проагрегантов.

Наиболее частые причины активации прокоагулянтов и проагрегантов:

–гиперлипопротеинемии. Известно, что липопротеины активируют фактор Хагемана (фактор свёртывания ХII) и стимулируют активность протромбиназы;

–повышенный уровень антифосфолипидных антител (IgG, IgM),

например, при антифосфолипидном синдроме. АТ к анионным фосфолипидам стимулирует реакцию высвобождения из тромбоцитов, эндотелиоцитов, кардиомиоцитов и некоторых других клеток прокоагулянтов и их последующую активацию. Такой механизм тромбообразования выявляется, например, при СКВ и ишемической болезни сердца (ИБС);

–массированные травмы мягких тканей (например, при механическом повреждении органов, тканей, конечностей, синдроме длительного раздавливания), ожоги большой площади, шоковые состояния, сепсис.

•Увеличение концентрации в крови прокоагулянтов и проагрегантов (фибриногена, протромбина, акцелерина, проконвертина, тромбина, и др.).

Наиболее частые причины нарастания уровней прокоагулянтов и проагрегантов:

–гиперкатехоламинемия. Катехоламины активируют процесс синтеза фибриногена (например, при патогенном стрессе или феохромоцитоме);

–гиперкортицизм (с гиперпродукцией глюкокортикоидов). Глюкокортикоиды стимулируют образование протромбина, проакцелерина, фибриногена;

–атеросклероз стенок артерий (атеросклеротические изменения стенок артерий потенцируют синтез фибриногена, протромбина, фактора Хагемана, антигемофилических глобулинов и др.);

–септицемия (при ней стимулируется гиперпродукция тканевого тромбопластина).

Результатом чрезмерной активации и/или увеличения в крови прокоагулянтов и проагрегантов может быть:

–гиперкоагуляция белков крови,

–адгезия, агрегация и активация форменных элементов крови,

1146

–образование единичных тромбов,

–генерализованный тромбоз (наблюдается при синдроме ДВС).

•Снижение содержания и/или угнетение активности прокоагулянтов и проагрегантов.

Наиболее частые причины недостаточности прокоагулянтов и проагрегантов:

–наследственный дефицит антитромбина. Характеризуется снижением синтеза антитромбина III, а также его сродства к гепарину;

–печёночная, почечная или панкреатическая недостаточность. Эти состояния обусловливают снижение синтеза гепатоцитами антитромбина III;

–гиперлипопротеинемии. Они обусловливают снижение уровня гепарина в крови (за счёт его адсорбции на поверхности форменных элементов крови и иммунных комплексов, например при СКВ или пурпуре Шёнляйна-Геноха);

–наследственная или приобретённая недостаточность протеинов С и S. Вторичный (приобретённый) дефицит этих белков наблюдается при печёночной недостаточности, СД, лейкозах, массивных травмах, респираторном дистресс-синдроме взрослых.

•Уменьшение уровня и/или подавление активности

фибринолитических агентов.

Наиболее частые причины недостаточности фибринолитиков:

–подавление синтеза и выделение клетками в кровь активатора плазминогена. Наблюдается у пациентов с атеросклерозом, инфарктом миокарда, ревматоидным артритом);

–наследственная или приобретённая гиперпродукция антиплазминов;

–снижение продукции фактора ХII (например, при васкулитах или ДВС– синдроме). Именно это послужило причиной смерти больного тромбофилией по фамилии Хагеман (его именем назван фактор ХII).

Основные механизмы гиперкоагуляции крови и тромботического синдрома

Рис. 22–25. Основные механизмы гиперкоагуляции и тромботического синдрома.

1147

ПОСЛЕДСТВИЯ ГИПЕРКОАГУЛЯЦИИ И ТРОМБОЗА:

Нарушения центральной, органно-тканевой и микрогемоциркуляции с исходом в инфаркт. При этом характер и тяжесть нарушений кровообращения определяются видом сосуда, поражённого тромбозом (артерии или вены, микрососуды или магистральные стволы), количеством тромбированных сосудов, наличием коллатералей и условий для их развития, скоростью и масштабом процесса тромбообразования, значимостью для организма, органа или ткани. Наиболее опасны тромбы в сосудах мозга, сердца, лёгкого, поджелудочной железы, надпочечников, кишечника.

Расстройства кровообращения, не завершающиеся инфарктом.

Они обусловливают гипоксию тканей и органов (первично-циркулярного типа), развитие дистрофических изменений и снижение их функций, гипотрофию и гипоплазию тканевых и клеточных элементов, сдавление ткани дистальнее места пристеночного венозного тромба (расширенной веной и отёчной тканью), образование тромбоэмболов (чаще в связи с разрушением венозного тромба).

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И СИНДРОМЫ

Геморрагические заболевания и синдромы представляют собой патологические состояния, характеризующиеся повышенной кровоточивостью в результате недостаточности одного или несколько элементов гемостаза.

ЭТИОЛОГИЯ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ СИНДРОМОВ И СОСТОЯНИЙ

Выделяют наследственные и приобретённые геморрагические формы паиологии. Причинами их являются различные факторы.

Наследственные формы геморрагических синдромов и состояний вызываются генетически детерминированными патологическими изменениями:

–сосудистой стенки;

–мегакариоцитов и тромбоцитов;

–адгезионных белков плазмы крови;

–плазменных факторов свёртывающей системы крови.

Приобрётенные геморрагические формы патологии в

большинстве случаев вызваны патогенными факторами иммунопатологических процессов, токсикоинфекций, дистрофий и другими:

–стенок кровеносных сосудов (с развитем генерализованных васкулитов);

–мегакариоцитов и тромбоцитов (с формированием тромбоцитопатий);

–адгезионных белков плазмы крови и

1148

– факторов свёртывающей системы крови (с развитием коагулопатий).

ВИДЫ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ФОРМ ПАТОЛОГИИ

По происхождению различают следующие виды геморрагических заболеваний и синдромов:

– васкулиты,

–тромбоцитопении,

–тромбоцитопатии,

– коагулопатии, ДВС.

Васкулиты. Они обусловлены первичным поражением сосудистой стенки с вторичным развитием коагулопатий и тромбоцитопатий. К этой группе относят наследственную геморрагическую телеангиэктазию Рандю– Ослера, синдром Элерса–Данло, гигантские гемангиомы при синдроме Казабаха–Мерритт, геморрагический васкулит Шёнляйна–Геноха, эритемы, геморрагические лихорадки и др.

Тромбоцитопении. Развиваются в результате первичного поражения мегакариоцитарно-тромбоцитарного ростка гемопоеза, перераспределения тромбоцитов и их депонирования в селезёнке, повышенного разрушения (например, при СКВ или идиопатической тромбоцитопенической пурпуре), избыточного потребления тромбоцитов и образования тромбов (при ДВС, тромботической тромбоцитопенической пурпуре), применения некоторых ЛС.

Тромбоцитопатии. Характеризуются наличием аномальных тромбоцитов с нарушением их функций. Наиболее распространённые среди них: тромбастения Глянцманна и болезнь фон Виллебранда.

Коагулопатии. Обусловлены нарушениями свёртываемости крови:

– наследственными (при гемофилии А, гемофилии В, болезни фон Виллебранда, дефиците факторов свёртываемости крови);

– приобретёнными (при витамин К-зависимых коагулопатиях в условиях недостаточности функции печени, нарушения всасывания витамина К или его алиментарной недостаточности; ДВС; патологии печени, приводящей к дефициту многих факторов свёртывания; при нарушении стабилизации фибрина, повышенном фибринолизе; при других приобретённых расстройствах свёртывания, например, амилоидозе, приводящем к дефициту фактора Х).

Диссеминированные тромбогеморрагические синдромы (ДВС и другие). Являются следствием комплексных нарушений различных звеньев системы гемостаза.

ТИПЫ КРОВОТОЧИВОСТИ

Выделяют несколько типов геморрагических синдромов и состояний:

1149

Капиллярный, или микроциркуляторный (петехиально-

синячковый). Он характеризуется петехиальными высыпаниями, синяками и экхимозами на кожных покровах и слизистых оболочках. Часто сочетается с повышенной кровоточивостью слизистых оболочек (носовые кровотечения, меноррагии). Возможно развитие тяжёлых кровоизлияний в головной мозг. Этот тип кровоточивости характерен для тромбоцитопений и тромбоцитопатий, болезни фон Виллебранда, недостаточности факторов протромбинового комплекса (VII, X, V и II), некоторых вариантов гипо- и дисфибриногенемий, умеренной передозировке антикоагулянтов. При наследственных тромбоцитопатиях обычно наблюдается синячковый тип кровоточивости (петехиальная сыпь не характерна).

Гематомный тип кровоточивости. Проявляется болезненными, напряжёнными кровоизлияниями в подкожную клетчатку, мышцы, крупные суставы, в брюшину и забрюшинное пространство. Гематомы могут привести к сдавлению нервных стволов, разрушению хрящей и костной ткани, нарушению функций опорно-двигательного аппарата. Иногда развиваются почечные и желудочно-кишечные кровотечения. Характерны длительные кровотечения при порезах, ранениях, после удаления зубов и хирургических вмешательств, часто приводящие к развитию анемии. Этот тип кровоточивости наблюдают и при некоторых наследственных нарушениях свёртываемости крови (гемофилии А и В, выраженная недостаточность фактора VII), приобретённых коагулопатиях, сопровождающихся появлением в крови ингибиторов факторов VIII, IX, VIII+V, и при передозировке антикоагулянтов, а также при наследственной тромбоцитопатии с отсутствием пластиночного фактора 3.

Смешанный капиллярно-гематомный тип кровоточивости.

Характеризуется петехиально-синячковыми высыпаниями, сочетающимися с обширными плотными кровоизлияниями и гематомами. Наблюдают при наследственных (выраженная недостаточность факторов VII и XIII, тяжёлая форма болезни фон Виллебранда) и приобретённых (острые синдромы ДВС, значительная передозировка прямых и непрямых антикоагулянтов) нарушениях.

Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости. Проявляется геморрагическими или эритематозными (на воспалительной основе) высыпаниями; при этом возможно развитие нефрита и кишечных кровотечений.

Ангиоматозный тип кровоточивости. Характеризуется повторными строго локализованными, вызванными регионарной сосудистой патологией, кровотечениями. Наблюдают при телеангиэктазах, ангиомах, артериовенозных шунтах.

ОСНОВНЫЕ ПРИЧИНЫ КРОВОТОЧИВОСТИ

Основные причины гипокоагуляции и кровоточивости приведены на рис. 22–26.

1150