3) Система антикоагулянтов.

Система представлена клетками ретикулоэндотелиальной системы, гепатоцитами и гуморальными факторами. РЭС и гепатоциты удаляют из кровотока активированные факторы свёртывания, включая фибриноген. Гуморальные факторы - это большая группа соединений , которая в целом выполняет как бы двойственную функцию. С одной стороны она тормозит чрезмерную активацию процесса свёртывания крови, с другой - оказывает разностороннее влияние на фибринолиз. Естественные (эндогенные) антикоагулянты разделяют на первичные и вторичные. Первичные образуются в тканях и в форменных элементах крови. Они всегда присутствуют в плазме и действуют независимо от того, формируется или

растворяется фибриновый сгусток. Вторичные - образуются в процессе свётрывания крови и фибринолиза в результате протеолитического действия ферментов на свои субстраты.

Антитромбин III: связывается с сериновыми протеазами, ингибирует активность тромбина, ф.9а, 10а, 11а, 12а Гепарин: ↓активацию внутр.пути Вит.К: ↑синтез в печени, 2, 7, 9 и 10 ф.

Протеины C,S(Витамин К-завизимая протеиназа. Инактивирует неферментные факторы VIIIa и Va; эндогеный активатор плазминогена. Акти-вируется комплексом “тромбомодулин-тромбин”)

Антиплазмины альфа1, альфа1; альфа2-макроглобулины

Билет 15

1)Переваривание и всасывание белков в ЖКТ. Гниение аминокислот. Судьба всосавшихся аминокислот.

Существует много разных протеиназ. Но по структуре каталитического центра все протеиназы делят на 4 класса:

1. СЕРИНОВЫЕ ПРОТЕИНАЗЫ - у них в каталитическом центре содержатся аминокислоты серин и гистидин.

2. ЦИСТЕИНОВЫЕ ПРОТЕИНАЗЫ - в каталитическом центре цистеин и гистидин.

3. КАРБОКСИЛЬНЫЕ ПРОТЕИНАЗЫ (АСПАРТИЛЬНЫЕ) в каталитическом центре содержат 2 радикала аспарагиновой кислоты. К ним относится пепсин.

4. МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ. В каталитическом центре этих ферментов находятся гистидин, глутаминовая кислота и ион металла (карбоксипептидаза ”А”, коллагеназа

1. МАЛОСПЕЦИФИЧНЫЕ ПРОТЕИНАЗЫ

Пепсин

Это фермент желудочного сока. Синтезируется в клетках слизистой оболочки желудка в форме неактивного предшественника - пепсиногена. Превращение неактивного пепсиногена в активный пепсин происходит в полости желудка. При активации отщепляется пептид, закрывающий активный центр фермента. Активация пепсина происходит под действием двух факторов:

а) соляной кислоты (HCl)

б) уже образовавшегося активного пепсина - это называется аутокатализом.

Пепсин является карбоксильной протеиназой и катализирует гидролиз связей, образованных аминокислотами фенилаланином (Фен) или тирозином (Тир) в R2-положении (смотрите предыдущий рисунок), а также связь Лей-Глу. pH-оптимум пепсина равен 1.0-2.0 рН, что соответствует рН желудочного сока.

Реннин

В желудочном соке грудных детей переваривание белков осуществляет фермент РЕННИН, который расщепляет белок молока казеин. Реннин похож по строению на пепсин, но его рН-оптимум соответствует рН среды желудка грудного ребенка (рН=4.5). Реннин отличается от пепсина также механизмом и специфичностью действия.

Химотрипсин.

Синтезируется в поджелудочной железе в форме неактивного предшественника - химотрипсиногена. Активируется химотрипсин активным трипсином и путем аутокатализа. Разрушает связи, образованные карбоксильной группой тирозина (Тир), фенилаланина (Фен) или триптофана (Три) - в положении R1, либо крупными гидрофобными радикалами лейцина (лей), изолейцина (иле) и валина (вал) в том же положении R1 (смотрите рисунок).

В активном центре химотрипсина имеется гидрофобный карман, в который помещаются эти аминокислоты.

Трипсин

Синтезируется в поджелудочной железе в форме неактивного предшественника - трипсиногена. Активируется в полости кишечника ферментом энтеропептидазой при участии ионов кальция, а также способен к аутокатализу. Гидролизует связи, образованные положительно заряженными аминокислотами аргинином (Арг) и лизином (Лиз) в R1-положении. Его адсорбционный центр похож на адсорбционный центр химотрипсина, но в глубине гидрофобного кармана есть отрицательно заряженная карбоксильная группа.

Эластаза.

Синтезируется в поджелудочной железе в виде неактивного предшественника - проэластазы. Активируется в полости кишечника трипсином. Гидролизует пептидные связи в R1-положении, образованные глицином, аланином и серином.

Все перечисленные малоспецифичные протеиназы относятся к ЭНДОПЕПТИДАЗАМ, потому что гидролизуют связь внутри молекулы белка, а не на концах полипептидной цепи. Под действием этих протеиназ полипептидная цепь белка расщепляется на крупные фрагменты. Затем на эти крупные фрагменты действуют ЭКЗОПЕПТИДАЗЫ, каждая из которых отщепляет одну аминокислоту от концов полипептидной цепи.

ЭКЗОПЕПТИДАЗЫ.

Карбоксипептидазы.

Синтезируются в поджелудочной железе. Активируются трипсином в кишечнике. Являются металлопротеинами. Гидролизуют пептидные связи на “С”-конце молекулы белка. Бывают 2-х видов: карбоксипептидаза “А” и карбоксипептидаза “В”.

Карбоксипептидаза “А” отщепляет аминокислоты с ароматическими (циклическими) радикалами, а карбоксипептидаза “В” отщепляет лизин и аргинин.

Аминопептидазы.

Синтезируются в слизистой оболочке кишечника, активируются трипсином в кишечнике. Гидролизуют пептидные связи на “N”-конце молекулы белка. Существуют 2 таких фермента: аланинаминопептидаза и лейцинаминопептидаза.

Аланинаминопептидаза отщепляет только аланин, а лейцинаминопептидаза - любые “N”-концевые аминокислоты.

ДИПЕПТИДАЗЫ

Расщепляют пептидные связи только в дипептидах.

Все описанные ферменты относятся к МАЛОСПЕЦИФИЧНЫМ ПРОТЕИНАЗАМ. Они характерны для желудочно-кишечного тракта.

Действуя вместе, они вызывают тотальный протеолиз белковой молекулы до отдельных аминокислот, которые затем всасываются в кровь из кишечника.

Всасывание аминокислот происходит путем вторично-активного транспорта вместе с Na+(подобно глюкозе).

Часть аминокислот не всасывается и подвергается процессам гниения с участием микрофлоры в толстом кишечнике. Продукты гниения аминокислот могут всасываться и попадают в печень, где подвергаются реакциям обезвреживания.

Гниение – превращения аминокислот, вызванные деятельностью микроорганизмов в толстом кишечнике. Усилению процессов гниения аминокислот могут способствовать:

• избыточное поступление белков с пищей;

• врождённые и приобретённые нарушения процесса всасывания аминокислот в кишечнике;

• снижение моторной функции кишечника.

Тирозин(прод.гниения-фенол,крезол)

Триптофан(прод.гниения-скатол, индол)

Цистеин,метеонин (прод.гниения-метилмеркаптан,сероводород)

Лизин(прод.гниения-кадаверин)

Орнитин(прод.гниения-путрисцин)

Аминокислоты (судьба всосавшихся):

Углеводы,липиды,холин,креатин,пептиды,др АМК,порфирины,никотинамид,гормоны,биогеные амины,аммиак,мочевина

всосавшиеся аминокислоты в первую очередь используются в качестве строительного материала для синтеза специфических тканевых белков, ферментов, гормонов и других биологически активных соединений.

2)Синтез пиримидиновых нуклеотидов.

Синтез пиримидиновых оснований происходит во всех клетках организма. В реакциях синтеза участвует аспарагиновая кислота, глутамин, СО2, затрачивается 2 молекулы АТФ. В отличие от разветвленного синтеза пуринов этот синтез происходит линейно, т.е. пиримидиновые нуклеотиды образуются последовательно, друг за другом.

Условно можно выделить 3 общих этапа синтеза и реакции синтеза УТФ и ЦТФ:

1. Образование карбамоилфосфата

Образование карбамоилфосфата в отличие от синтеза мочевины происходит в цитозоле большинства клеток организма.

2. Образование пиримидинового кольца

Формирование пиримидинового кольца происходит после присоединения аспартата и реакций дегидратации и окисления. Первым пиримидиновым основанием является оротовая кислота.

3. Синтез оротидинмонофосфата и уридинмонофосфорной кислоты

В реакции с фосфорибозилдифосфатом (ФРДФ) к оротовой кислоте присоединяется рибозо-5-фосфат и образуется оротидилмонофосфат, при декарбоксилировании превращающийся в уридинмонофосфат (УМФ).

Источником фосфорибозилдифосфата является первая из двух реакций синтеза фосфорибозиламина при образовании пуринов.

4. Синтез уридинтрифосфата

Синтез УТФ осуществляется из УМФ в 2 стадии посредством переноса макроэргических фосфатных групп от АТФ.

5. Синтез цитидинтрифосфата

Образование цитидинтрифосфата (ЦТФ) происходит из УТФ с затратой энергии АТФ при участии глутамина, являющегося донором NH2-группы.

3)Механизм образования первичной и вторичной мочи. Клиренс веществ.

Образование первичной мочи

Первый этап образования мочи в почках начинается с фильтрации плазмы крови в почечных клубочках. При этом жидкая часть крови проходит через стенку капилляров в полость капсулы почечного тельца. Возможность фильтрации обеспечена рядом анатомических особенностей:

клетки эндотелия капилляров плоские, особенно они тонки по своей периферии и имеют в этих частях поры, через которые, однако, не проходят молекулы белка из-за их крупных размеров

внутренняя стенка капсулы Шумлянского - Боумена образована плоскими эпителиальными клетками, которые также не пропускают только крупные молекулы.

Основной силой, обеспечивающей возможность фильтрации в почечных клубочках, является высокое давление в них за счет:

высокого давления в почечной артерии

разности диаметра приносящей и выносящей артериол почечного тельца. Давление в капиллярах тельца около 60 - 70 мм рт. ст., а в капиллярах других тканей оно равно 15-30 мм рт. ст. Профильтровавшаяся плазма легко поступает в капсулу нефрона, так как в капсуле давление низкое - около 30 мм рт. ст.

В полость капсулы из капилляров фильтруется вода и все растворенные в плазме вещества, за исключением крупномолекулярных соединений. Неорганические соли, органические соединения, такие, как мочевина, мочевая кислота, глюкоза, аминокислоты и др. свободно проходят в полость капсулы. Белки с высокой молекулярной массой в норме не проходят в полость капсулы и остаются в крови. Жидкость, профильтровавшаяся в полость капсулы, называется первичной мочой. Почки человека за сутки образуют 150 - 180 литров первичной мочи.

Образование вторичной мочи

Второй этап образования мочи – это обратное всасывание (реабсорбция), протекает в извитых канальцах и петле Гнеле. Первичная моча, проходя по ним, подвергается процессу обратного всасывания (реабсорбции). Реабсорбция осуществляется пассивно по принципу осмоса и диффузии и активно самим клетками стенки нефрона. Значение этого процесса состоит в том, чтобы вернуть в кровь все жизненно важные вещества и в необходимых количествах и вывести конечные продукты обмена, токсические и чужеродные вещества. В начальном участке нефрона всасываются органические вещества: аминокислоты, глюкоза, низкомолекулярные белки, витамины, ионы Na + , K + , Ca ++ , Mg ++ , вода и многие другие вещества. В последующих участках нефрона всасываются только вода и ионы.

Третий этап – секреция: помимо обратного всасывания, в канальцах нефрона происходит активный процесс секреции, т.е. выделение из крови в просвет нефрона некоторых веществ, выполняемый клетками стенок нефрона. В результате секреции из крови в мочу поступает креатинин, лекарственные вещества.

Итогом обратного всасывания и секреции является образование вторичной мочи, состав которой очень сильно отличается от первичной мочи. Во вторичной моче высока концентрация мочевины, мочевой кислоты, ионов хлора, магния, натрия, калия, сульфатов, фосфатов, креатинина. Около 95% вторичной мочи составляет вода, 5% - сухой остаток. В сутки образуется около 1,5 литров вторичной мочи.

Почечный клиренс- это мера объема плазмы, которая очищается от лекарственного вещества в единицу времени:

Cl(ml/min) =U×V/P, где U - концентрация ЛВ в мл мочи, V - объем мочи, выделяемой в мин, P - концентрация ЛВ в мл плазмы.

Механизмы почечного клиренса:

1) фильтрация

2) активная секреция

3) реабсорбция

ЛВ, выделяемое только фильтрацией (инсулин) будет иметь клиренс, равный гломерулярной скорости фильтрации (125-130 мл/мин).

ЛВ, выделяемое фильтрацией и полной секрецией (парааминогиппуриевая кислота) будет иметь клиренс, равный почечному плазменному клиренсу