Глава 45 Противоаллергические препараты

Аллергия (от греч. alios — «иной», ergon «действие») — вариант иммунного ответа, приобретенная способность иммунной системы организма специфически реагировать на повторный контакт с экзо­генными или эндогенными веществами, обладающими антигенными свойствами. Аллергические реакции, или реакции гиперчувствительности, включают как элементы повреждения, так и защиты. В основе аллергической реакции лежат иммунные механизмы, направленные на локализацию, ограничение, инактивацию и удаление аллергенов, однако из-за чрезмерной силы повреждают собственные ткани. В последние годы отмечают значительный рост количества аллерги­ческих заболеваний, что обусловлено изменениями условий жизни современного человека (экологией, социальными факторами, кон­тактом с огромным количеством новых химических соединений, в том числе и лекарственных средств, введением вакцин и сывороток и т.д.). В качестве аллергенов могут также выступать препараты и материалы, используемые в стоматологии.

Классификация

• Препараты, применяемые при реакциях гиперчувствительности немедленного типа, которая обусловлена взаимодействием антигенов с антителами.

• Стабилизаторы мембран тучных клеток и базофилов (кромоглициевая кислота, кетотифен, глюкокортикоиды).

• Средства, способствующие выработке антител к гистамину (гистамин + иммуноглобулин человека нормальный).

• Антигисгаминные препараты (дифенгидрамин, клемастин, лоратадин, мебгидролин, хифенадии, хлоропирамин, цетиризин и др.).

• Симптоматические средства, функциональные антагонисты медиаторов аллергии (адреномиметики и миотропные бронхолитики).

• Средства, уменьшающие повреждение тканей (глюкокорти­коиды).

• Препараты, применяемые при реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которая связана с клеточным иммунитетом и зависит от присутствия сенсибилизированных Т-лимфоцитов.

• Средства, подавляющие иммуногенез (глюкокортикоиды, цитостатики).

• Противовоспалительные средства (глюкокортикоиды и НПВС).

В зависимости от особенностей течения патологии применяют различные груп­пы лекарственных средств. Учитывая важную роль гистамина в развитии аллерги­ческих реакций, для лечения аллергии применяют препараты, стабилизирующие мембраны тучных клеток и базофилов и препятствующие выходу медиаторов аллергии, повышающие способность сыворотки крови связывать гистамин, а также блокаторы Н₁-рецепторов. Последние широко используют для профилакти­ки и лечения аллергических заболеваний в стоматологической практике.

Антигистаминные средства

Классификация

• Антигистаминные средства I поколения: дифенгидрамин (димедрол), прометазин (пипольфен), клемастин (тавегил), хлоропирамин (супрастин), мебгидролин (диазолин), диметинден (фенистил), хифенадин (фенкарол).

• Антигистаминные средства II поколения: лоратадин (кларитин), эбастин (кестин), акривастин (семпрекс).

• Антигистаминные средства, полученные на основе активных метаболитов известных антигистаминных препаратов: дезлоратадин (эриус), фексофенадин (телфаст), цетиризин (зиртек), левоцетиризин (ксизал).

Классификация по химической структуре

• Этаноламины: дифенгидрамин, клемастин.

• Этилендиамины: хлоропирамин.

• Фенотиазины: прометазин.

• Производное хинуклидина: хифенадин.

• Тетрагидрокарболины: мебгидролин.

• Пиперидины: фексофенадин.

• Азатидины: лоратадин, дезлоратадин.

• Трипролидины: акривастин.

• Оксипиридины: эбастин.

• Пиперазины: цетиризин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

При аллергических реакциях используют антигистаминные препараты, которые взаимодействуют с Н₁-рецепторами на клеточных мембранах, локализующихся в гладкой мускулатуре (бронхов, кишечника, сосудов), и предотвращают развитие или облегчают течение аллергических реакций и воспаления, вызываемых гистамином: снимают или уменьшают спазмы гладкой мускулатуры, гиперемию, отек, зуд. Помимо блокады Н1-рецепторов, хифенадин активирует диаминооксидазу, повышая инактивацию гистамина в тканях: неметаболизируемые антигистамин­ные препараты (дезлоратадин, фексофенадин и др.) влияют на активность клеток, ответственных за развитие ранней и поздней фаз аллергического ответа и под­держание аллергического воспаления (тучные клетки и базофилы). У антигиста­минных препаратов I поколения (дифенгидрамина, прометазина, хлоропирамина, клемастина и др.) нет выраженной избирательности действия на Н₁-рецепторы. Препараты, имеющие высокую липофильность, проникают через гематоэнцефалический барьер и действуют на центральные гистаминовые, серотониновые и ацетилхолиновые рецепторы. Дифенгидрамин, прометазин, хлоропирамин угне­тают ЦНС, обладают седативным, снотворным эффектом, влияют на вегетативную нервную систему (холиноблокирующее и адреноблокирующее действие), оказы­вают противорвотное и противоукачивающее действие, имеют местноанестезирующий эффект. Хифенадин и мебгидролин имеют низкую липофильность, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер и не оказывают выраженного седативного, снотворного, адренолитического и холинолитического действия.

Большинство антигистаминных препаратов I поколения дают кратковременный эффект. При длительном применении (2-3 нед) их активность снижается, разви­вается тахифилаксия.

Антигистаминные препараты II поколения (лоратадин, эбастин и др.) имеют более высокую специфичность и высокое сродство к Н1-рецепторам, эффект их развивается быстро и сохраняется до 24 ч. Они не оказывают влияние на рецеп­торы других медиаторов, меньше проникают через гематоэнцефалический барьер и имеют меньше побочных эффектов, при их применении не развивается тахифилаксия, что позволяет применять их длительно.

Еще большую эффективность и избирательность действия имеют полученные за последние годы противоаллергические средства на основе активных метаболи­тов уже известных антигистаминных препаратов (дезлоратадин, фексофенадин, цетиризин).

Фармакокинетика

Антигистаминные препараты хорошо всасываются как при парентеральном введении, так и при приеме внутрь. Действие антигистаминных препаратов I поколения начинается через 15-60 мин, длительность действия дифенгидрамина, прометазина, хлоропирамина — 4-6 ч, клемастина и хифенадина — 6-12 ч, мебгидролина — до 24-48 ч. Связывание с белками плазмы — 65-95%. Большинство из них проникает через гематоэнцефалический барьер, секретируются в груд­ное молоко. Антигистаминные препараты II поколения (клемастин, лоратадин, цетиризин) начинают действовать через 1-3 ч, длительность эффекта — от 12 ч до 24 ч. Связывание с белками плазмы - 90-97%. Биотрансформация большин­ства антигистаминных препаратов происходит в печени. Выводятся с мочой и частично с желчью, преимущественно в виде метаболитов (исключение - цети­ризин). Дифенгидрамин и хлоропирамин, будучи индукторами ферментов печени, ускоряют собственную биотрансформацию и метаболизм применяемых с ними лекарств.

Показания

В стоматологии антигистаминные препараты применяются при аллергических поражениях слизистой оболочки полости рта, губ, языка, пародонта (медикамен­тозном стоматите, гингивите, глоссите, хейлите, пародонтите), в комплексной терапии многоформной эритемы, синдрома Сгивенса-Джонсона. хронического афтозного рецидивирующего стоматита, кандидоза слизистой оболочки полости рта. а также при ангионевротическом отеке, анафилактическом шоке.

Препараты с седативным, холиноблокирующим и местноанестезирующим действием (дифенгидрамин, прометазин, хлоропирамин) используют в анестезио­логии для премедикации перед стоматологическим вмешательством, для снятия повышенного рвотного рефлекса, для проведения местного обезболивания у паци­ентов с аллергией ко всем местноанестезирующим препаратам.

Противопоказания

• Гиперчувствительность.

• Беременность, кормление грудью.

• Закрытоугольная глаукома, доброкачественная гиперплазия предстательной железы с нарушением мочеиспускания, обострение эрозивно-язвенных забо­леваний ЖКТ, одновременное применение ингибиторов моноаминооксидазы (антигистаминные препараты, обладающие холинолитической активностью).

• Детский возраст (фексофенадин, левоцетиризин — до 6 лет, лоратадин — до 2 лет, дезлоратадин, диметинден — до 1 года, цетиризин — до 5 мес, хлоропи­рамин — до 1 мес).

Аантигистаминные препараты не рекомендуется назначать новорожденным, с осторожностью при тяжелых сердечно-сосудистых и эндокринных заболевани­ях, почечной и печеночной недостаточности, бронхиальной астме. Препараты с седативным действием (дифенгидрамин, прометазин, хлоропирамин) нельзя назначать во время работы водителям транспорта и людям, профессия которых требует концентрации внимания, быстроты психических и двигательных реакций. В период лечения следует избегать употребления алкогольных напитков.

Побочные эффекты

Головная боль, сонливость, утомляемость, сухость во рту, редко мигрень, голо­вокружение. диспепсия, аллергические реакции (сыпь, крапивница, анафилакти­ческий шок), гипотензия, сердцебиение, тахикардия, экстрасистолия. развитие сердечных аритмий, агранулоцитоз, фотосенсибилизация.

При приеме антигистаминных средств I поколения могут также наблюдаться нарушение координации движений, снижение скорости реакции, кратковременное онемение слизистой оболочки рта, сухость слизистых оболочек (полости рта, носа, глотки, бронхов), угнетение ЦНС, запор, редко расстройство мочеиспускания, нарушение аккомодации, ухудшение зрения, у детей - чувство беспокойства по ночам, повышенная возбудимость, раздражительность.

Взаимодействия

Дифенгидрамин, прометазин, хлоропирамин усиливают действие транквили­заторов, снотворных, седативных средств и алкоголя. Ингибиторы моноаминооксидазы замедляют метаболизм, усиливают и пролонгируют холиноблокирующие эффекты дифенгидрамина, прометазина, хлоропирамина. При сочетании дифенгидрамина с азеластином, алпразоламом, буспироном, галоперидолом, гидроксизином, диазепамом, дроперидолом, золпидемом, кетамином, клозапином, кодеином, лоразепамом, мепробаматом, метогекситалом, мидазоламом, морфином, оксазепамом, перфеназином, пропофолом, трифлуоперазином, фенобарбиталом, фентанилом, флуфеназином, хлордиазепоксидом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, этанолом усиливается угнетение ЦНС. При сочетании хлоропирамина с клонидином и этанолом усиливается угнетающее действие на ЦНС, при сочетании с кофеи­ном — ослабляется. При сочетании прометазина с азеластином, алпрозаламом, амитриптилином, бупренорфином, галоперидолом, гидроксизином, диазепамом. дифенгидрамином, золпидемом, изофлураном, имипрамином, карбамазепином, кетамином, клозапином, кломипрамином, клоназепином, клонидином, кодеи­ном, лоразепамом, мепробаматом, метогекситалом, мидазоламом, морфином, оксазепамом, перфеназином, пропофолом, трамадолом, трифлуоперазином, фено­барбиталом, фентанилом, флуфеназином, хлордиазепоксидом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, этанолом повышается риск возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС. При сочетании прометазина с атропином, препаратами белла­донны, гиосциамином усиливаются М-холинолитические эффекты. Прометазин ослабляет стимулирующее действие на ЦНС амфетамина. Ингибиторы цитохрома CYP3A4 (карбамазепин, циметидин, эритромицин) замедляют биотрансформа­цию лоратадина. На фоне лоратадина усиливается угнетение эстазоламом ЦНС.