1.2 Показатели качества твердых лекарственных форм

К твердым лекарственным формам относятся таблетки, гранулы, порошки, сборы, капсулы, драже и т.д.

Таблетки − твердые лекарственные средства, содержащие одну дозу одного или более действующих веществ, полученные обычно прессованием определенного объема частиц или агрегатов частиц, и предназначены для орального применения [3].

Частицы состоят из одного или более действующих веществ и вспомогательных веществ, таких как разбавляющие, связывающие, разрыхляющие, скользящие вещества, способные изменить поведение лекарственной формы в пищеварительном тракте, красители, разрешенные к медицинскому применению, а также ароматизаторы. В таблетках также могут отсутствовать вспомогательные вещества.

Таблетки обычно представляют собой цельные правильные, круглые твердые цилиндры, верхняя и нижняя поверхности которых плоская или выпуклая, края поверхностей могут быть скошены. На поверхности таблеток могут быть нанесены штрихи, риски для деления, надписи и другие обозначения. Таблетки могут быть покрыты оболочкой. Их производят обычно прессованием определенного объема частиц или агрегатов частиц, полученных методом грануляции. При производстве таблеток предпринимают соответствующие меры, обеспечивающие необходимую механическую прочность и устойчивость таблеток к раздавливанию и истиранию, внесением в их состав специальных связующих веществ. Эта устойчивость подтверждается испытаниями «Прочность таблеток на истирание» и «Прочность таблеток на сжатие» механическими методами при помощи специальных приборов. В связи с присутствием в таблетках талька, аэросила, двуокиси титана и других связывающих веществ для этой ЛФ устанавливается и определяется показатель качества «Зола, нерастворимая в хлористоводородной кислоте».

Зола нерастворимая в хлористоводородной кислоте − это остаток, полученный после отделения сульфатной или общей золы хлористоводородной кислотой, рассчитанный на 100 г лекарства [3].

Биологическое действие лекарственных средств, особенно в твердых лекарственных формах, в значительной степени определяется особенностями их попадания в системный кровоток, а также в те органы и ткани, в которых происходит их специфическое действие. Это свойство препаратов характеризует понятие биодоступности.

Биодоступность (БД) − часть введенного лекарственного вещества, которая попадает в системный кровоток при пероральном, внутримышечном, ингаляционном и других путях введения.

Лекарственное вещество сразу попадает в системный кровоток только при внутрисосудистом введении. При всех других способах введения этому предшествует целый ряд процессов. Прежде всего, вещество должно высвободиться из лекарственной формы. Когда фармацевтическая субстанция перешла в растворимую форму, ей предстоит преодолеть ряд мембран и барьеров, перед тем как проникнуть в капиллярное русло и попасть в системный кровоток. Таким образом, когда ЛС вводится в организм внесосудистым путем, оказать существенное влияние на биодоступность может целый ряд химико-фармацевтических (физическое состояние ЛВ, его химическая модификация, вспомогательные вещества, ЛФ и технологический процесс производства) и медико-биологических (путь введения ЛС, температура тела и окружающей среды, возраст и пол человека, патологические процессы и индивидуальные особенности организма) факторов.

В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) мерой биологической доступности является отношение количества всосавшегося лекарственного вещества, назначенного пациенту в исследуемой ЛФ, к количеству всосавшегося того же вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы, то есть

, (1.1)

где BD – биодоступность, %; A – количество всосавшегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой ЛФ, мг; B – количество всосавшегося того же лекарственного вещества, в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной форме, мг.

Если в качестве стандартной ЛФ используется раствор для внутривенного введения, который обеспечивает 100% биодоступность, определяют абсолютную биодоступность путем измерения концентрации вещества в плазме или сыворотке крови во времени. При изучении БД наиболее важными параметрами являются максимальная концентрация ЛВ в крови и время достижения максимальной концентрации.

Важным показателем является также относительная биодоступность, которая характеризует относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого ЛС и препарата сравнения. Этот показатель определяют для различных серий ЛС при изменении технологии производства, для препаратов, произведенных различными фирмами, а также для сравнения биодоступности двух различных ЛФ для внесосудистого введения одного и того же лекарственного вещества. Сравнение биодоступности генерического и эталонного (оригинального) лекарственного препарата позволяет оценить их биоэквивалентность и является инструментом контроля генерических ЛС [6].

Генерическое лекарственное средство − лекарственное средство, содержащее ту же фармацевтическую субстанцию или комбинацию фармацевтических субстанций в той же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, эквивалентное оригинальному лекарственному средству и терапевтически взаимозаменяемое с ним [1].

Таким образом, два препарата считаются эквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС. Исследования биоэквивалентности позволяют сравнить различные серии ЛС одного и того же производителя, а также проанализировать однородность ЛФ по биодоступности внутри одной и той же серии, особенно для плохо всасывающихся, труднорастворимых и сильнодействующих веществ.

Для улучшения биодоступности лекарственных веществ в таблетки добавляют разбавители и разрыхлители, они обеспечивают требуемое по нормативной документации «Растворение». Под степенью растворения твердой дозированной формы понимают количество действующего вещества в процентах от содержания, указанного в разделе «Состав», которое в определенных условиях должно перейти в раствор. Испытание проводят для подтверждения высвобождения действующего вещества.

Биодоступность лекарственных препаратов зависит не только от растворения и высвобождения лекарственного вещества из ЛФ, но распадаемости, поэтому оценка указанных фармако-технологических параметров является обязательной при разработке состава новых препаратов, а также при контроле их качества на производстве. Однако в соответствии с ГФ РБ, если проводят испытание по показателю «Растворение», то, как правило, испытание по показателю «Распадаемость» не предусматривается.

Таблетки, предназначенные для разделения вручную должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства. Это испытание основывается на количественном определении содержания в индивидуальных однодозовых единицах ЛС. Таблетки с содержанием действующего вещества менее 2 мг или менее 2% от общей массы содержимого должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего вещества в единице дозированного лекарственного средства.

Также для таблеток устанавливаются такие показатели как «Однородность массы таблеток» и «Средняя масса таблеток». Эти испытания проводятся путем взвешивания 20 таблеток, определением среднего значения массы. Лекарственное средство выдерживает испытание, если не более двух индивидуальных масс отклоняются от средней массы на величину, установленной в ФС [3].

Гранулы − лекарственные средства, состоящие из твердых сухих, достаточно прочных агрегатов частиц порошка. Гранулы предназначены для приема внутрь. Некоторые из них предназначаются для глотания в целом виде, некоторые подлежат разжевыванию, некоторые растворяют или диспергируют в воде или другой соответствующей жидкости перед применением. Гранулы содержат одно или более действующих веществ с или без наполнителей и, при необходимости, могут содержать разрешенные к применению красители и ароматизаторы. Различают гранулы «шипучие», покрытые оболочкой, кишечно-растворимые, с модифицированным высвобождением. Гранулы могут быть покрыты оболочками. В производстве гранул и при покрытии их оболочками применяют вспомогательные вещества, как и для производства таблеток, поэтому перечень показателей качества для этой формы лекарственного средства аналогичен, к тому же дополнительно нормируется размер гранул (определяемый ситовым анализом), который обычно составляет 0,2−3 мм [3].

Капсулы − твердые лекарственные средства с твердой или мягкой оболочкой разной формы и вместимости. Капсула содержит одну дозу действующего вещества и предназначена для орального применения.

Оболочки капсул изготавливают из желатина или других веществ, консистенция оболочки может быть обеспечена путем добавления таких веществ как глицерин или сорбит. В состав оболочки могут входить такие вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, непрозрачные наполнители, антимикробные консерванты, подсластители, красители, разрешенные к медицинскому применению, ароматизаторы и др. Поверхность капсул может быть маркирована.

Содержимое капсул может быть твердым, жидким или пастообразным. Оно состоит из одного или более действующих веществ и вспомогательных веществ, таких как растворители, разбавители, смазывающие, разрыхляющие вещества и др., или без вспомогательных веществ. Содержимое капсул не должно разрушать оболочку. Однако оболочка, напротив, под воздействием пищеварительных соков должна высвобождать содержимое капсул.

Капсулы должны иметь гладкую поверхность без повреждений и видимых воздушных и механических включений.

Разновидностями капсул могут быть: твердые, мягкие, кишечно-растворимые, с модифицированным высвобождением и облатки (оболочка такой капсулы изготавливают из муки, перед применением погружают в воду).

К твердым формам ЛС также относят драже.

Драже − твердые дозированные лекарственные средства, содержащие одно или более действующих веществ, полученные путем многократного наслаивания действующих и вспомогательных веществ и предназначенные для орального применения.

Показатели качества для капсул и драже аналогичны показателям качества таблеток [2, 3].

Порошки − твердая лекарственная форма для внутреннего и наружного применения, состоящая из одного или нескольких измельченных веществ и обладающая свойством сыпучести.

Порошки должны быть однородными при рассмотрении невооруженным глазом и иметь размер частиц не более 0,16 мм, если нет других указаний в частных статьях.

Различают простые порошки, состоящие из одного вещества, и сложные − состоящие из двух и более ингредиентов.

Сложные порошки готовят с учетом свойств ингредиентов и их количеств. При наличии в составе сложного порошка ингредиентов в разных количествах смешение начинают с веществ, входящих в меньших количествах, постепенно добавляя остальные ингредиенты. Выделяют порошки для наружного применения и для приготовления жидких лекарственных форм для внутреннего (орального) и наружного применения, а также для приготовления жидких лекарственных форм для инъекций и инфузий.

Требования к порошкам для наружного и орального применения включают следующие показатели:

− измельченность;

− однородность содержания;

− однородность массы;

− потеря в массе при высушивании или вода;

− сопутствующие примеси;

− количественное определение;

− микробиологическая чистота;

− стерильность.

На порошки для приготовления жидких лекарственных форм для инъекций и инфузий распространяются более жесткие требования. Кроме всех физико-химических показателей, которые устанавливаются для фармацевтических субстанций для парентеральных порошков в обязательном порядке контролируется «Стерильность», «Пирогены», «Содержание веществ гистаминоподобного действия», «Аномальная токсичность».

Основная цель проведения теста на аномальную токсичность − выявление токсичности препарата, превышающей установленный ранее допустимый уровень, что может контролироваться по повышению летальности или по неожидаемым (нерегламентированным) явлениям интоксикации животных. Аномальная токсичность препарата проявляется, если в составе препарата при производстве и хранении произошли изменения, непредусмотренные регламентом производства или НД, что более вероятно при производстве препаратов без соблюдения правил Надлежащей производственной практики. Испытание проводят in vivo на здоровых белых мышах обоего пола.

Тест на аномальную токсичность, наряду с испытанием на пирогены, играет важную роль при контроле безопасности лекарственных средств [3].

Лекарственное растительное сырье (измельченное или цельное расфасованное) и лекарства из него (сборы, брикеты, фильтр-пакеты и др.) также относят к твердым формам ЛС [2].

Лекарственное растительное сырье − используемые для промышленного производства, аптечного изготовления лекарственных средств цельные лекарственные растения или части лекарственных растений, на которые имеются соответствующие фармакопейные статьи [1].

Лекарственное растительное сырье цельное или измельченное фасованное представляет собой измельченное, реже цельное, лекарственное растительное сырье, иногда с добавлением солей, эфирных масел, с определенным действием, предназначенное для применения в лечебных целях после изготовления водных извлечений [3].

Сборы представляют собой смеси нескольких видов измельченного, реже цельного, фасованного лекарственного растительного сырья, иногда с добавлением солей, эфирных масел, с определенным действием, предназначенные для применения в лечебных целях после изготовления водных извлечений [7].

Лекарственное растительное сырье цельное или измельченное фасованное, а также сборы могут быть дозированными и недозированными.

Требования на лекарственное растительное сырье и лекарственные средства из него (измельченное или цельное расфасованное сырье, сборы, брикеты, фильтр-пакеты и др.) как правило, включают следующие характеристики:

− внешние признаки;

− микроскопия;

− качественные реакции;

− тонкослойная хроматография;

− распадаемость;

− масса содержимого упаковки;

− числовые показатели: потеря в массе при высушивании, вода, коэффициент набухания, зола общая и нерастворимая в хлористоводородной кислоте, измельченность, допустимые примеси, экстрактивные вещества;

− остаточное количество пестицидов;

− токсические элементы;

− микробиологическая чистота;

− содержание радионуклидов;

− количественное определение (содержание фармакологически активных веществ или биологическая активность).

Внешние признаки растительного сырья определяются макроскопическим анализом (визуально), который сводится к изучению внешнего вида лекарственного растительного сырья, определению размеров отдельных частей, органолептических показателей (цвета, запаха, вкуса), морфологических диагностических признаков. Микроскопический анализ проводится с использованием микроскопа (чаще всего люминисцентного, который снабжен специальным люминисцентным осветителем), условия его проведения зависят от морфологической группы исследуемого объекта, а также от состояния сырья − цельного, измельчённого (дробленого, резаного) или порошкообразного. Измельченность лекарственного растительного сырья определяется соответствующим размером отверстия сита, через которое полностью проходит измельченное лекарственное растительное сырье. Коэффициент набухания − это объём в миллилитрах, занимаемый 1 г лекарственного растительного средства (лекарственного растительного сырья), включая прилипшую слизь, после набухания в водном растворе в течение 4 ч. Допустимые примеси в растительном сырье включают в себя: посторонние части данного растения, утратившие окраску, предусмотренную частной статьей или части данного растения, не являющиеся лекарственным растительным сырьем, органические примеси (неядовитые части других растений, солома, сено, вата), минеральные примеси (земля, песок, камешки). Экстрактивные вещества – это органические небелковые азотистые и безазотистые соединения, извлекаемые водой или другим растворителем, указанным в нормативной документации на лекарственное сырье. 

Остаточное количество пестицидов в растительном сырье является нормируемым показателем. Под пестицидами понимают любые вещества или смесь веществ, предназначенных для предотвращения появления, уничтожения или контроля численности любых вредителей, нежелаемых видов растений или животных, вызывающих повреждение или каким-либо другим образом оказывающих негативное влияние на производство, обработку, хранение, транспортировку или реализацию лекарственных растительных средств (лекарственного растительного сырья). Также это понятие включает в себя вещества, предназначенные для использования в качестве регуляторов роста, дефолиантов или осушителей и любые вещества, используемые для обработки растений перед сбором урожая или после него для защиты от ухудшения качества во время хранения или транспортировки. Для качественного и количественного определения пестицидов в растительном сырье, их сначала экстрагируют соответствующим органическим растворителем (например, ацетоном), подвергают очистке или обогащению с помощью препаративной хроматографии (эксклюзионной), а далее анализируют хроматографическими методами, такими как ВЭЖХ, ГЖХ, при этом могут применяться масс-спектрометрические деткоторы. Для определения пестицидов фармакопейный анализ допускает использование иммунохимических методов.

Определение содержания токсических элементов в лекарственных средствах в соответствии с фармакопейным анализом осуществляется атомно-абсорбционной спектроскопией. Перед анализом пробу подвергают сухой либо мокрой минерализации. Содержание радионуклидов в лекарственном растительном сырье сводится к определению удельной активности цезия-137 с использованием гамма-спектрометров [3, 7].