Глава 2. Валидация методов испытаний

Согласно современным представлениям, необходимые потребительские свойства лекарственных средств (эффективность, безопасность, качество) создаются в ходе их разработки и испытаний с соблюдением Правил надлежащей лабораторной (GLP) и клинической (GCP) практик и фиксируются актом их регистрации. Важным компонентом обеспечения качества в процессе серийного производства лекарственных средств является соблюдение Правил надлежащей производственной практики GMP (Good Manufacturing Practice for Medicinal Products), на основании которых производится сертификация фармацевтических производств. Сертификат GMP означает, что продукция произведена в строгом соответствии с требуемым химическим составом в условиях, не допускающих попадания сторонних веществ, а также должным образом упакована, что гарантирует сохранение всех свойств на протяжении срока годности.

Правила GMP включают в себя исчерпывающий перечень требований, которым должны соответствовать производители лекарственных средств и другой фармацевтической продукции.

На сегодняшний момент в Республике Беларусь действуют национальные правила GMP, которые гармонизированы с Правилами производства лекарственных средств Европейского союза и устанавливают требования к системе управления качеством, контролю качества, персоналу, помещениям и оборудованию, документации, производству продукции, проведению испытаний, работе с рекламациями [13].

Требования национальных правил GMP разработаны на основе руководства по GMP Европейского Союза, Конвенции по фармацевтическим инспекциям ВОЗ, а также при их разработке учтены правила GMP Украины, России и США.

Законодательная база по вопросам фармацевтического производства регламентирована государственными стандартами и кодексами надлежащих практик Республики Беларусь. При этом нормативно-правовые акты, связанные с утверждением и изложением правил GMP, носят не только законодательный, но обязательный для исполнения характер. Строгое соблюдение правил GMP требуется в связи с тем, что конечный потребитель (пациент) самостоятельно не может оценить качество конечной продукции (лекарственного средства) за исключением случаев грубых нарушений. Поэтому необходимо соблюдение предписанных указаний на всех этапах промышленного производства: от момента поступления исходного сырья и упаковочных материалов на предприятие до отгрузки готовой продукции на аптечный склад. При этом важным элементом системы остается подтверждение Уполномоченным лицом того, что каждая серия выпущенных лекарственных средств была произведена и проконтролирована согласно действующей нормативной документации.

В соответствии с требованиями GMP важной частью системы обеспечения и контроля качества является валидация.

Валидация (validation) − документированная процедура, дающая высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, метод или система будет последовательно приводить к результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости.

Валидация − раздел правил GMP, касающийся надежности условий производства и их способности приводить к ожидаемым результатам по показателям качества продукции.

Каждое предприятие-производитель должно определить, какая работа по валидации необходима для доказательства того, что в его конкретном случае все критические условия/параметры, используемые при производстве лекарственных средств, находятся под контролем.

Валидации подлежат:

– технологические процессы;

– методы испытаний;

– процессы очистки оборудования, коммуникаций и др.;

– процессы санитарной обработки помещений и др.;

– технологическое и лабораторное оборудование;

– инженерные системы, непосредственно влияющие на качество полупродукта и готового продукта (обеспечение чистым воздухом, водой, паром, инертным газом, сжатым воздухом и др.);

– «чистые» помещения и зоны, «холодные» комнаты и др.;

– компьютерные системы, связанные с процессом и контролем производства.

Таким образом, вадидация методик испытаний (МИ) является одним из требований GMP. В соответствии с требованиями ТКП 432 сведения о валидации методик должны быть представлены при регистрации новых лекарственных средств [14].

Под методикой испытаний (МИ) понимают документированную процедуру, включающую совокупность операций и требований, выполнение которых обеспечивает определение количественных и качественных показателей объекта испытаний.

В Республике Беларусь валидация методик испытаний осуществляется в соответствии с требованиями ТКП 432, который устанавливает единые требования к валидации методик испытаний, предназначенных для контроля качества лекарственных средств, исходных компонентов (сырья), вспомогательных веществ и упаковочных веществ на всех стадиях их производства, хранения и применения в течение всего срока годности.

Валидация методики испытаний – документированное подтверждение обоснованность (правильности) выбора методики испытаний, гарантирующее получение ожидаемых и воспроизводимых результатов, соответствующих поставленной цели.

Главной целью валидации МИ является документированное подтверждение правильности данной методики для конкретного применения по назначению. МИ, прошедшая валидацию, должна обеспечивать воспроизводимые и достоверные результаты, адекватные предназначению фармацевтической субстанции и лекарственного средства на всех стадиях его производства, срока годности, хранения и применения.

Существуют следующие виды валидации МИ:

− перспективная валидация – осуществляется при разработке новой продукции до начала серийного производства лекарственных средств;

− сопутствующая валидация – осуществляется во время серийного производства лекарственных средств если перспективная валидация при определенных обстоятельствах не была завершена или произведены незначительные изменения в процессе производства, например, производство таблеток другой формы;

− ревалидация – повторение валидации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения, внесенные в соответствии с процедурами контроля изменений, не оказали неблагоприятного влияния на характеристики процесса и качество продукции.

Если используемые на практике МИ включены в действующие ТНПА, их пригодность предназначенной цели следует проверять в реальных условиях применения и документировать.

Разработанные МИ, предназначенные для контроля качества новых фармацевтических субстанций и лекарственных средств, а также разработанные альтернативные МИ подлежат аттестация, которая осуществляется в установленном порядке по ГОСТ 8.010 [15].

Практической ценностью валидации является то, что в процессе разработки новых методик можно своевременно выявить их недостатки и на ранних стадиях существенно улучшить методику. Практика валидационных экспериментов дает понимание сути методики и осознание необходимости строгого соблюдения ее параметров. В результате, при последующей эксплуатации валидированной методики значительно снижается вероятность ошибок.

МИ, применяемые в фармацевтической отрасли, классифицируют на типы [14]:

– испытание на подлинность (identification test) – подтверждение присутствия определяемого компонента в испытуемом образце (фармацевтической субстанции, лекарственном средстве);

– испытания для контроля примесей – могут быть количественными (quantitative tests for impurities content) и предельными (limit tests for the control impurities);

– количественное определение (содержание или активность) определяемого компонента(ов) в испытуемом образце (пробе) (как в фармацевтической субстанции, так и в лекарственном средстве).

Испытания на подлинность (идентификацию) предназначены для подтверждения подлинности анализируемого вещества в образце. Обычно это достигается путем сравнения каких-либо свойств (например, спектральных характеристик, хроматографического поведения, химической активности и т.д.) испытуемого и эталонного образцов.

Испытания для контроля примесей призваны отражать чистоту испытуемого образца. Для валидации количественных и предельных испытаний необходимы различные валидационные характеристики.

Количественное определение предназначено для определения анализируемого вещества в испытуемом образце.

Так как выбор валидационных характеристик зависит от типа МИ, он должен быть четко определен.

Типичными валидационными характеристиками и показателями точности являются:

а) показатели точности:

– правильность − лабораторное смещение;

– прецизионность – повторяемость (сходимость); промежуточная (внутрилабораторная) прецизионность; воспроизводимость (межлабораторная воспроизводимость);

б) валидационные характеристики:

− специфичность;

− робастность;

− предел обнаружения;

− предел количественного определения;

− линейность;

− диапазон применения.

Специфичность (избирательность методики испытаний) (specificity) – способность однозначно оценивать определяемый компонент выбранным методом независимо от других присутствующих веществ (примеси, продукты распада и т.д.) в испытуемом образце (пробе) в пределах заданного диапазона применения.

Недостаток специфичности испытания может быть компенсирован другим или другими дополнительными испытаниями.

Специфичность для различных типов испытаний означает следующее.

Если это испытания на идентичность, то специфичность должна доказать, что идентифицировано именно анализируемое вещество.

Если это испытания на примеси, то специфичность это доказательство того, что каждое испытание на примеси позволяет однозначно характеризовать содержание примесей в образце (например, испытания «Сопутствующие примеси», «Тяжелые металлы», «Содержание остаточных количеств органических растворителей» и др.).

Если это испытания на количественные определения (содержание или активность), специфичность – доказательство того, что методика позволяет точно и правильно установить содержание или активность именно анализируемого вещества в образце.

Робастность (устойчивость методики испытаний) (robustness) – cпособность методики испытаний давать результаты анализа с приемлемой прецизионностью и правильностью при небольших задаваемых (контролируемых) изменениях параметров методики испытаний. Робастность является показателем надежность методики при ее использовании в указанных условиях.

Предел обнаружения (detection limit of testing procedure) – количество определяемого компонента в испытуемом образце (пробе), которое может быть обнаружено выбранным методом, но не обязательно определено количественно как точное значение.

Предел количественного определения (quantitation limit of testing procedure) – минимальное количество определяемого компонента в испытуемом образце (пробе), которое может быть количественно определено выбранным методом с приемлемыми уровнями прецизионности и правильности.

Предел количественного определения является валидационной характеристикой методик количественного определения малых концентраций веществ в образце и рассматривается в основном при определении примесей и/или продуктов разложения.

Линейность (linearity of testing procedure) – пропорциональная зависимость между измеряемым содержанием определяемого компонента и аналитическим сигналом средства измерения выбранного метода испытаний, в пределах диапазона применения, установленного методикой испытаний.

Диапазон применения (range of testing procedure) – интервал между наибольшим и наименьшим содержаниями (количествами) определяемого компонента в испытуемом образце (пробе) (включая данные содержания), для которого данная методика имеет приемлемый уровень прецизионности, правильности и линейности.

Экспериментальную работу по валидации МИ рекомендуется планировать так, чтобы соответствующие валидационные характеристики и показатели точности определялись одновременно в рамках одной серии испытаний, обеспечивая тем самым правильное и полное понимание возможностей МИ.

При выборе валидационных характеристик и показателей точности при валидации различных МИ можно руководствоваться правилами, приведенными в табл. 2.1 [14, 15].

Таблица 2.1