18. Генные мутации и их классификация. Примеры моногенных заболеваний, связанных с генными мутациями (фенилкетонурия, муковисцидоз и др.).

1. Генные мутации - изменения структуры генов

1. По характеру нарушения ДНК:

1) замены (транзиции (пурин-пурин, пиримидин-пиримидин), трансверсии (пурин-пиримидин).

Замены могут быть нейтральными (генетический код вырожден), приводить к изменению последовательности аминокислот в белке (миссенс-мутации), приводить к образованию СТОП-кодонов (нонсенс-мутации).

2) делеции (выпадения).

3) инсерции (вставки).

Делеции и инсерции кратные 3 приводят к выпадению или добавлению 1 аминокислоты, не кратные 3, приводят либо к сдвигу рамки считывания генетического кода.

4) инверсии (перевороты). Инверсии могут нарушать строение гена.

2. По локализации в гене: экзонные (нарушения структуры иРНК и белка), интронные (нарушение сплайсинга), промоторные (нарушения транскрипции).

Генные мутации приводят к моногенным наследственным болезням человека. (около 4,5 тыс.): муковисцидоз, ФКУ, ГА, болезнь Вильсона-Коновалова, серповидно-клеточная анемия, МД, МДД, хорея Гентингтона и др. Моногенные болезни, обусловленные рецессивными мутациями, передаются от обоих родителей – носителей рецессивных генов в гетерозиготном состоянии.

19. Хромосомные мутации, их классификация. Причины и механизмы возникновения хромосомных мутаций. Примеры наследственных заболеваний человека, обусловленных хромосомными мутациями.

Хромосомные мутации - изменения структуры хромосом

Изменения структуры хромосом. Существуют внутрихромосомные и межхромосомные перестройки.

Внутрихромосомные:

* потеря различных участков хромосомы (делеция),

* удвоение отдельных фрагментов (дупликация, инсерция),

* поворот участка хромосомы на 180° (инверсия)

Межхромосомные:

• перемещение участка с одной хромосомы на другую хромосому - транслокации.

Синдромы, обусловленные хромосомными мутациями:

Синдром “кошачьего крика” (46, 5р^- )– делеция короткого плеча 5 хромосомы. Типичные случаи характеризуются микроцефалией и своеобразным лицом круглой формы. Глаза у этих больных широко расставленные с эпикантом, антимонголоидным разрезом, уменьшенным подбородком. Эти признаки отмечаются в детском возрасте. Часто встречаются косоглазие, аномалии радужки, атрофия зрительного нерва. Характерны деформированные, низко расположенные уши, короткая шея, деформация кистей. Имеют место пороки сердца, почек и других внутренних органов, низкие показатели роста и веса. Характерный “кошачий крик” наблюдается в течение первых недель жизни, обусловлен сужением гортани и постепенно исчезает. Продолжительность жизни резко не снижена. Умственная отсталость при этом поражении всегда глубокая. Диагноз может быть установлен клинически, но требуется подтверждение исследованием кариотипа.

Среди хромосомных болезней, обусловленных структурными хромосомными нарушениями, наиболее распространенными являются:

1. транслокационная форма болезни Дауна (46, D⁺²¹ ),

2. транслокационная форма синдрома Патау (46, D⁺¹³ ),

4. транслокационная форма синдрома Клайнфельтера (46, ХХ^+Y).