4.5.6 Аденокарцинома

Клеточные элементы опухоли этого типа формируют тубулярные, ацинарные или папиллярные структуры. Одной из характерных особенностей злокачественных клеток является также способность к продукции слизи, более или менее хорошо выраженная. Однако в части новообразований слизистая секреция не выявляется. При определении степени дифференцировки аденокарциномы учитывается степень выраженности тубулярных, ацинарных или сосочковых структур, при этом характер и объем слизистой секреции могут быть различны.

Опухоли, формирующие тубулярные, ацинарные или сосочковые структуры практически во всем объеме, относятся к умеренно или высокодифференцированным подтипам аденокарциномы. Солидные образования, построенные из крупных клеток и формирующие немногочисленные ацинарные структуры, должны рассматриваться как низкодифференцированная аденокарцинома. К этой же категории относятся новообразования из крупных клеток с небольшим количеством внутриклеточной слизи, ранее рассматривавшиеся как крупноклеточный тип.

Gelder C.M., Hetzel M.R. (1993) по данным сборной статистики железистый рак отметили в 11 (3,4 %) из 321 наблюдений злокачественных новообразований трахеи. У 4 больных опухоль располагалась в нижней трети, у 3 - в шейном отделе дыхательной трубки.

A.Gazdar (1986), исследовав большую группу больных немелкоклеточным раком, в том числе и аденокарциномой, отметил выраженную гетерогенность этих новообразований с наличием более чем 12 клеточных фенотипов, большинство из которых являются дериватами метаплазированного слизесекретирующего бронхиального эпителия, часть происходит из клеток Клара.

Предопухолевые состояния и ранние стадии развития аденокарцином еще плохо изучены. Можно предположить патогенетическую связь между развитием аденокарциномы и возрастными изменениями слизистых желез трахеи (см. раздел 1.5?).

Цитологическая характеристика. Группа железистого рака трахеи наиболее вариабельна в цитологических проявлениях. Важно отметить, что цитологическую картину аденокарциномы могут имитировать различные патологические состояния, стимулирующие гиперплазию и гипертрофию клеток бронхиального эпителия.К наиболее характерным признакам аденокарциномы легкого, отражающим особенности железистой дифференцировки, относятся следующие: расположение клеток в виде ацинарных, тубулярных и сосочковых структур; базальное расположение клеточных ядер, отражающее полярную дифференцировку клеток; слизистая секреция. Следует отметить,что все эти признаки в большей степени характерны для высокодифференцированных подтипов рака. Со снижением степени дифференцировки возможности достоверной цитологической верификации типа опухоли существенно снижается.

Высокодифференцированная аденокарцинома (ацинарный тип). При исследовании мокроты клеточные элементы высокодифференцированной аденокарциномы ацинарного типа по сравнению с плоскоклеточным раком менее полиморфны. Выявляются комплексы из довольно крупных, рыхло расположенных, практически однотипных по величине клеток, формирующих железистоподобные структуры (рис.21). Клетки чаще имеют округлую форму, ядра также округлые, расположены эксцентрично, обильная цитоплазма нередко вакуолизирована. Характерно, что фон мазка более “чистый”, чем при плоскоклеточном раке. Сопутствующая клеточная реакция, как правило, не выражена.

В материале, полученном при инструментальных методах исследованиях, можно выявить более тонкие детали строения высокодифференцированной аденокарциномы. Злокачественные клетки чаще располагаются в виде комплексов, реже одиночно. Форма клеток вариабельна, нередко даже в пределах одной опухоли. Преобладают округлые и призматические клетки, но встречаются и опухоли с клетками цилиндрической формы, напоминающими бокаловидные.

Ядра с равномерно распределенным мелкозернистым хроматином и крупными четко очерченными ядрышками, часто встречаются двуядерные клетки. В отличие от плоскоклеточного рака, в хорошо сохранившихся злокачественных клетках, как правило, не отмечается маргинация хроматина, контур ядерной мембраны ровный. Цитоплазма в клетках высокодифференцированной аденокарциномы обширная, отличается меньшей плотностью и менее гомогенная, чем при плоскоклеточном раке. Края цитоплазмы нечетко очерчены, иногда волнистые, с наличием на поверхности внеклеточной слизи.

Межклеточные границы плохо различимы. Цвет цитоплазмы при использовании гематологических красителей, как правило, базофильный, но в отдельных случаях при диффузном распределении слизи в цитоплазме последняя может приобретать оксифильную окраску. Внутриклеточная слизь может воспринимать как базофильную, так и оксифильную окраску. В одних случаях она встречается в виде гранул и скоплений, имеющих тенденцию к накоплению в апикальной части цитоплазмы, в других - слизистая секреция проявляется в виде мелких или крупных вакуолей, придающих цитоплазме пенистый вид. Следует подчеркнуть, однако, что выраженные признаки слизистой секреции не характерны для высокодифференцированных аденокарцином.

Умеренно дифференцированный подтип аденокарциномы практически никогда уверенно не подтверждается. В большинстве случаев трудности возникают и при исследовании материала, полученного инструментальным путем. Элементы опухоли располагаются в виде комплексов, имитирующих структурную организацию плоскоклеточного рака. Опухолевые клетки округлой формы с крупными округлыми ядрами. Сходство с плоскоклеточным раком усиливается тем, что при снижении степени дифференцировки цитоплазма злокачественных клеток приобретает интенсивную базофильную окраску, степень насыщенности которой особенно усиливается при деструктивных изменениях в опухоли.

Тем не менее, некоторые характерные признаки позволяют провести дифференциальную диагностику. В комплексах умеренно дифференцированной аденокарциномы, как правило, обнаруживаются двуядерные клетки. Ядерный хроматин грубозернистый, но маргинальная конденсация его выражена в значительно меньшей степени, чем при плоскоклеточном раке и обычно соответствует деструктивным изменениям в опухоли. Ядрышки крупные, нередко множественные, четкие, имеют правильную округлую форму. Края цитоплазмы четкие, но межклеточные границы плохо различимы.

С наибольшей уверенностью умеренно дифференцированная аденокарцинома трахеи диагностируется в тех случаях, когда имеют место признаки слизистой секреции, иногда интенсивно выраженной. В этих случаях округлые, однотипные (“штампованные”) клетки, формирующие массивные пласты, содержат большое количество внутриклеточной и внеклеточной слизи.

Папиллярная (сосочковая) аденокарцинома распознается в тех случаях, когда в мокроте или материале, полученном инструментальным путем, обнаруживаются сосочковые структуры. Злокачественные клетки, формирующие сосочки, как правило, имеют различные размеры, и в одних и тех же структурах выявляются более крупные и более мелкие элементы, что отражает многоядерный характер сосочков. Весьма характерно наличие округлых мелких гиперхромных клеток по соседству с гораздо более крупными.

Клеточные элементы папиллярной аденокарциномы и их ядра имеют округлую форму. Ядерный хроматин грубозернистый с участками маргинальной конденсации, границы ядерной мембраны четкие. Объем цитоплазмы может быть различным, но, как правило, небольшой. В более мелких клетках ядра и цитоплазма интенсивно базофильные, в более крупных - различной степени базофилии. В опухолях смешанного строения (ацинарно-сосочковых), наряду с папиллярными структурами, иногда встречаются более крупные слизепродуцирующие клетки.

Гистологическая характеристика. Аденокарциномы отличаются выраженной вариабельностью строения, нередко в пределах одной опухоли. Для всех опухолей этой группы, чрезвычайно характерна десмопластическая реакция. Высокодифференцированные новообразования состоят из крупных цилиндрических, призматических или кубических клеток, формирующих тубулярные, ацинарные, сосочковые или смешанные структуры (рис.21). В тубулярных и ацинарных структурах клетки обычно имеют полярное расположение ядер. Ядра клеток крупные, светлые, округлые или несколько вытянутые, содержат гипертрофированные ядрышки. Цитоплазма светло окрашенная, содержит вариабельное количество слизи. В отдельных случаях имеет место избыточная секреция слизи и в опухоли встречается большое количество клеток типа перстневидных. В периферических отделах опухоли клетки могут расти вдоль межальвеолярных перегородок, имитируя бронхиолоальвеолярный рак.

Папиллярный подтип аденокарциномы формирует крупные сосочки, строма которых нередко избыточно развита, местами гиалинизирована. Выстилка сосочков в большинстве участков многорядная. Характерна склонность опухолевых клеток к расположению в виде трехмерных групп с общими границами. Возможно наличие в таких опухолях псаммомных телец.

Умеренно дифференцированная аденокарцинома характеризуются обширными участками солидного строения. Клетки в этих участках округлой или полигональной формы, имеют меньшие размеры и более мономорфны, чем злокачественные элементы ацинарных и папиллярных структур. Ядра клеток округлые, нередко гиперхромные, цитоплазма хорошо выражена, в отдельных случаях содержит небольшое количество слизистых вакуолей. Характерно заметное учащение митозов.

Низкодифференцированная аденокарцинома - опухоль преимущественно солидного строения. В отдельных случаях такие опухоли состоят из крупных клеток с обильной секретирующей слизь цитоплазмой - солидный рак с образованием слизи. Наличие признаков слизистой секреции, иногда слабо выраженной, позволяет отличить эту разновидность от крупноклеточного недифференцированного рака.

Ультраструктурная характеристика. Организация аденокарциномы легкого отличается большим разнообразием, обусловленным различными типами клеток бронхиального эпителия и дифференцировкой злокачественных клеток в том или ином направлении. В одной опухоли могут встречаться как недифференцированные элементы, так и клетки с одной, двумя и более типами дифференцировки в различных сочетаниях.

Дифференцировка в сторону реснитчатых клеток характеризуется группами клеток, располагающихся в один или несколько рядов на базальной мембране и образующих широкие слизистые просветы. Поверхности клеток, обращенные в просвет, покрыты множественными различной величины и формы ресничками и микроворсинками. Цитоплазма клеток развита умеренно, содержит рибосомы и полисомы, митохондрии, короткие профили шероховатого и гладкого эндоплазматического ретикулума. Секреторные гранулы, как правило, не определяются.

Дифференцировка в сторону бокаловидных клеток характеризуется слизистой секрецией: большая часть их цитоплазмы заполнена крупными, оптически светлыми гомогенными или мелкозернистыми слизистыми гранулами. Ядра в этих клетках оттиснены к периферии, нередко неправильной формы из-за вдавлений. Свободные участки цитоплазмы выглядят темными, содержат большое количество рибосом, профилей шероховатого эндоплазматического ретикулума, митохондрии. Плазмолемма, как правило, гладкая. На участках, обращенных в железистые просветы, имеются отдельные микроворсинки.

Дифференцировка в сторону секреторных клеток: комплексы клеток, окруженных базальной мембраной, контактирующих между собой посредством десмосом, ограничивают межклеточные просветы. Поверхность клеток, обращенная в эти просветы, покрыта микроворсинками. Ядра клеток округлой формы, нередко с инвагинациями, содержат одно или два крупных ядрышка. Цитоплазма хорошо развита, содержит большое количество органелл, а также то или иное количество секреторных гранул, окаймленных однослойной мембраной, с матриксом различной плотности. Гранулы скапливаются в апикальной части клеток.

Дифференцировка в сторону пневмоцитов II типа: в цитоплазме этих клеток содержатся различных размеров и формы осмиофильные тельца. Цитоплазма хорошо развита, содержит профили шероховатого эндоплазматического ретикулума, много митохондрий. На поверхности, обращенной в просвет, образуется большое количество развитых микроворсинок.

При высокодифференцированной аденокарциноме железистые просветы широкие, клетки, образующие просвет, упорядоченно располагаются на базальной мембране. Злокачественные клетки образуют солидные поля. Межклеточные просветы узкие, неправильной формы, могут определяться мелкие внутриклеточные железистые просветы. Чаще встречаются клетки неправильной формы с изрезанными ядрами и многоядерные клетки.

Низкодифференцированный рак с железистой дифференцировкой представлен полями мелких клеток с крупными неправильной формы ядрами с одним или несколькими гипертрофированными ядрышками. Цитоплазма развита в различной степени, чаще слабо. Количество органелл обычно небольшое. В отдельных клетках могут встречаться мелкие секреторные гранулы или осмиофильные тельца, щелевидные железистые просветы с единичными микроворсинками.

Некоторые японские авторы придают большое значение, в том числе прогностическое, структурным подтипам бронхогенной аденокарциномы. H. Miyamo и соавт.1986) различают нереснитчатый (54,3% наблюдений), ацинарный (20%), бокаловидный (8,6%) и смешанный (7,5 %) подтипы. В прогностическом отношении наиболее благоприятны стелющийся и бокаловидный подтипы, неблагоприятный прогноз отметили при смешанном и нереснитчатом подтипах. Наибольшей злокачественностью обладает ацинарный подтип.

K.Sawada (1985) за 10 лет изучил 11 наблюдений аденокарциномы, развившейся из бокаловидных клеток. У 5 больных опухоль проявилась бессимптомным округлым образованием. Опухоль представлена однородными цилиндрическими клетками с большим количеством отсевов по краю первичного очага. Отдаленные метастазы встречались редко.

R.Tateishi и соавт. (1985) различали сосочковый (со слизеобразованием и без него) кольцевидноклеточный, комбинированный и неклассифицированный подтипы. После радикальной операции наилучшие результаты получены при кольцевидноклеточной аденокарциноме и сосочковой без слизеобразования (5-летняя выживаемость составила 42-52,6%).

Известны случаи обызвествления в строме опухоли при сосочковой аденокарциноме. На фоне избыточного содержания коллагена обнаруживаются участки формирования кости со зрелыми остеобластами и остеоцитами. Подобное строение имели и метастазы опухоли, а также очаги рецидивирования. Не исключено, что клетки аденокарциномы могут выделять факторы, вызывающие костную метаплазию фибробластов стромы [Yoshida K.,1988; Miyata S. et al.1988].