«Бостонское исследование»

Стремясь разрешить споры вокруг случаев агранулоцитоза, вызванного дипироном, в 1978 г. отдел лекарственной эпидемиологии Бостонского университета поставил Международное исследование агранулоцитоза и апластической анемии [IAAAS], которое частично финансировала Hoechst. это «Бостонское исследование» ставило целью собрать все данные о пациентах с агранулоцитозом и апластической анемией, которые поступили в больницу с этими состояниями или у которых они развились во время пребывания в больнице, в восьми местах: Израиле, Барселоне, Ульме, Западном Берлине, Милане. Будапеште, Софии и Стокгольме/Упсале - с общим населением 22,3 миллиона человек. Попытки собрать данные в Бразилии и Индонезии пришлось оставить, так как невозможно было обеспечить надежность данных. И всех мест только пять - Израиль, Барселона, Ульм, Западный Берлин и Будапешт - использовались для подсчета случаев агранулоцитоза, вызыванного дипироном. Результаты исследования удивили [20]и спровоцировали еще более горячие споры[21].

В трех местах - Ульме, Берлине и Барселоне - риск агранулоцитоза при использовании дипирона был в 23,7 раз выше, чем без применения этого лекарства. Однако в Израиле и Будапеште относительный риск не превышал единицы - такое отклонение авторы исследования не смогли объяснить. Тем не менее, исходя из немецких и испанских данных, они вычислили "избыточный риск" (или абсолютный риск) от использования дипирона, как равный не более 1,1 случаю на миллион пользователей в неделю. Как впоследствии указал The Lancet,

«Не было дано объяснения расчетов, лежащих в основе этой цифры. Этот своеобразный знаменатель трудно применить к реальной жизни. Риск развития заболевания в течение одного года может быть вплоть до 50 раз больше. Более ясным показателем было бы количество случаев на миллион установленных суточных доз, или на 100000 проданных упаковок» [22].

Несмотря на противоречивые результаты в отношении риска, приписываемого дипирону, исследование было полезным, так как безусловно установило, что дипирон может вызывать агранулоцитоз; что в странах-участницах исследования дипирон был причиной примерно четвертой части всех случаях агранулоцитоза вследствие приема лекарств; и что в некоторых географических областях пациенты, которые принимали дипирон в неделю, предшествующую исследованию, подвергались в 20-30 раз большему риску развития агранулоцитоза, чем те, кто не использовал дипирон [23]. Бостонское исследование не рассматривало другой серьезный неблагоприятный эффект, связываемый с дипироном, - анафилактический шок.

Ложное толкование

Hoechst провозгласил, что риск вызываемого дипироном агранулоцитоза был доказательно установлен как "чрезвычайно низкий", и что основная "проблема" с дипироном за период свыше 40 лет теперь была "решена". Директор Hoechst по маркетингу др. Ханс-Гюнтер Григолайт [Hans-Gunther Grigoleit] объявил, что "учитывая улучшившуюся ситуацию с риском/пользой дипирона, нет необходимости изменять юридический статус дипирона в сторону больших ограничений" [24].The Side Effects of Drugs Annualохарактеризовал такое толкование со стороны как "вводящее в заблуждение" и указал, что с учетом реального объема использования этого лекарства ежегодно может случаться свыше 7000 случаев агранулоцитоза, вызванного дипироном[25]. Учитывая, что IAAAS оперировало показателями смертности, характерными для промышленно развитых стран; а также то, что предыдущие оценки уровня смертности от агранулоцитоза в развивающихся странах достигали 73%;[26]и что основными рынками для продуктов дипирона в настоящее время являются развивающиеся страны из-за ограничений на продажу или прямых запретов в промышленно развитых странах, логично предположить, что ежегодно дипирон может быть причиной не менее 2000 случаев смерти во всем мире[27].

Hoechst в конце 1980-х рекламирует в Таиланде «выдающиеся гарантии безопасности» дипирона

Германский орган регламентации лекарственных средств - BGA - также счел толкование результатов Бостонского исследования со стороны Hoechst неприемлемым. На слушании, проводившемся в сентябре 1986 г., приглашенные BGA эпидемиологи подвергли сомнению статистические методы, использованные в исследовании. На слушании также отмечалось "относительная бедность данных по базовой фармакологии и фармакокинетике дипирона, и отсутствие знаний об иммунологических механизмах, лежащих в основе неблагоприятных реакций, а также о способах выявления людей в группе риска. Не проводилось адекватных исследований, где сравнивалась бы терапевтическая эффективность дипирона и альтернативных препаратов [28]." Помимо введения уже упомянутых ограничений, BGA постановил, что использование дипирона для других видов сильной боли, таких как зубная боль или мигрень, или при сильном жаре, должно рассматриваться как "как последнее средство, когда противопоказаны другие анальгетики"[29]. В феврале 1990 г. BGA издал приказ, запрещающий все комбинированные продукты, содержащие дипирон, и еще раз высказал свое мнение о том, что монокомпонентные препараты дипирона являются последним прибежищем в терапии и в первую очередь предназначены для боли, вызванной раковыми заболеваниями.