Комбинированные продукты

Одним из способов, при помощи которого фирмы пытаются сделать анальгетики собственного производства отличными от продуктов конкурентов, - это добавить дополнительные ингредиенты и создать комбинированный препарат. В число популярных продуктов входят:

• аспирин и/или парацетамол с кодеином

• парацетамол или аспирин с декстропропоксифеном

• аспирин и/или парацетамол с кофеином

• парацетамол с пентазоцином

• аспирин или парацетамол с витаминами

• аспирин и/или парацетамол с фенацетином

• аспирин или парацетамол с производным пиразолона

• аспирин или парацетамол с барбитуратом.

Как показано в таблице 11.2, обзор руководств по назначению образца 1988 г. из 13 регионов мира выявил, что чуть менее 40% анальгетиков были комбинированными продуктами. К 1990 г. руководства по назначению лекарств в Африке, Карибском бассейне, на Среднем Востоке и в Пакистане показывали, что треть анальгетиков в этих регионах были комбинированными продуктами. И это несмотря на годами высказываемые рекомендации независимых экспертов, что использование комбинированных продуктов не обеспечивает реального преимущества, может приносить вред и безусловно является более дорогостоящим. Как говорится в одном учебнике клинической фармакологии, "накапливается все больше доказательств того, что анальгезирующие смеси могут с большей вероятностью вызывать повреждения почек, чем лекарства с одним ингредиентом[31]."

Таблица 11.2. Сравнение анальгетиков на рынках некоторых стран (1987-1990)

Страна/регион	Год	Всего аналь- гетиков	Количество и % лекарств, содержащих
			дипирон		другие пиразолоны		барбитураты		витамины		комбинации
			Колич.	%	Колич.	%	Колич.	%	Колич.	%	Колич.	%
Африка	1988	126	21	17	11	9	9	7	1	1	50	40
Бразилия	1987-8	261	155	60	3	1	1	<1	34	13	135	52
Карибы	1988	68	12	18	0		0		0		28	41
Гонконг	1988	80	5	6	5	6	1	1	3	4	27	34
Индия	1988	73	18	25	3	4	2	3	0		48	66
Индонезия	1988	176	63	36	8	5	3	2	43	24	72	41
Малайзия и Сингапур	1988	116	0		4	3	0		7	6	28	24
Мексика	1987	153	92	60	5	3	0		13	9	68	44
Средний Восток	1988	146	24	16	12	8	9	6	4	3	57	39
Пакистан	1987	205	26	13	4	2	4	2	3	2	60	29
Филиппины	1988	179	6	3	1	1	0		1	1	17	10
Южная Африка	1988	135	8	6	2	2	5	4	2	2	98	73
Таиланд	1988	133	28	21	3	2	0		2	2	28	21
Итого	1988	1851	458	25	61	3	34	2	113	6	716	39
Африка	1989	121	18	15	9	7	1	1	2	2	42	35
Карибы	1989	66	12	18	6	9	0		0		26	39
Средний Восток	1989	143	21	15	10	7	1	1	4	3	50	35
Пакистан	1988-9	177	21	12	2	1	1	1	3	2	49	28
Итого	1989	507	72	14	27	5	3	1	9	2	167	33
Африка	1990	115	18	16	9	8	1	1	2	2	41	36
Карибы	1990	66	12	18	6	9	0		0		26	39
Средний Восток	1990	141	21	15	10	7	1	1	5	4	52	37
Пакистан	1990	186	21	11	2	1	1	1	3	2	50	27
Итого	1990	508	72	14	27	5	3	1	10	2	169	33
Общий итог	1988-90	2866	602	21	115	4	40	1	132	5	1052	37

Источники: Africa:MIMS Africa: May 1988, July 1989, July 1990; Brazil:DEF1987-88; Caribbean:MIMS CaribbeanMay 1988, Nov 1989, July 1990; Hong Kong:HKIMSApril 1988; India:MIMS IndiaFeb 1988; Indonesia:IIMSFeb 1988; Malaysia & Singapore:DIMSFeb 1988; Middle East:MIMS Middle EastApr 1988, Dec 1989, Jun 1990; Mexico:DEF1987; Pakistan:QIMP: 1987, 1988-89, 1990; Philippines:PIMS: April 1988; South Africa:MIMSMay 1988; Thailand:TIMSMarch 1988.

Американская медицинская ассоциация заявляет, что хотя смеси анальгетиков или комбинации анальгетиков с лекарствами других классов находятся среди наиболее широко используемых фармацевтических продуктов, "было поставлено относительно немного хорошо контролируемых исследований, чтобы установить их сравнительную эффективность [32]." С этим мнением согласна и Британская медицинская ассоциация: "Имеется мало доказательств, что препараты, содержащие более одного анальгетика, более эффективны, чем монокомпонентный препарат. Комбинированный препарат может также комбинировать побочные эффекты лекарств обоих классов. По эти причинам обычно рекомендуется использовать препарат с одним ингредиентом[33]."

Согласно Британскому национальному фармакологическому справочнику, "Не рекомендуются комбинированные анальгезирующие препараты, содержащие, например, аспирин, парацетамол и кодеин. Предпочтение должно отдаваться назначению препаратов с одним ингредиентом, так как комбинации препаратов редко обладают реальным преимуществом и осложняют лечение при передозировке[34]." Следовательно, хотя сочетание, например, аспирина или парацетамола с таким наркотическим болеутоляющим, как кодеин, может считаться рациональным в лечении некоторых типов боли от умеренной до сильной, "рекомендуется в большинстве случаев... назначать два этих средства раздельно с тем, чтобы можно было индивидуально отрегулировать дозу[35]." В 1991 г. IKS, швейцарский орган регламентации, объявил, что все комбинации анальгетиков с кодеином должны отпускаться только по рецепту. IKS заявил, что те фирмы, которые желают продолжать сбывать эти продукты как препараты ОБР, могут это делать, если исключат из их состава кодеин и подадут заявку на изменение своего продукта. IKS обещал рассматривать эти заявки без каких-либо дополнительных вопросов, если в состав измененного препарата вместо кодеина не будет включен какой-то иной ингредиент[36].

Некоторые специфические комбинации критикуются особенно резко. "Не должно поощряться" использование декстропропоксифена в сочетании либо с аспирином, либо с парацетамолом [37]. Это объясняется тем, что "комбинации декстропропоксифена с парацетамолом или с аспирином при передозировке могут быть более опасными, чем аспирин или парацетамол сами по себе[38]." Передозировка декстропропоксифена может привести к угнетению дыхания, особенно в сочетании с алкоголем; после чего быстро наступает сердечная недостаточность и смерть[39]. Трагично, но именно поэтому данное лекарство стало популярным и эффективным способом самоубийства. Повсеместное наличие анальгетиков, содержащих декстропропоксифен (как это следует из таблицы11.3), вызывает определенную озабоченность.

Таблица 11.3. Анальгетики с содержанием декстропропоксифена на некоторых рынках лекарств

Фирма	Фирменное название	Другие ингред.	Страны/регионы, где имеется продукт
Darrow	Альгафан	Pa	BR
Darrow	Альгафан комп.	Dc	BR
Boeh.Mann.	Альгафан	Pa	AF88; CA88,89,90; ME88,89,90
Concept	Анадекс	Dp	IN
Arcana	Апа	Pa	HK
Fawns&McAllan	Кападекс	Pa	HK
Roussel	Корбутил	Pa	IN
SKF	Дапризал-П	As	IN
Lilly	Дарвоцет-Н	Pa	AF88,89,90; CA88,89,90; ME88,89,90
PCW	Депрогезик	Cf,Pa	PK87,89,90
Remedica	Дестирол	Pa	AF88,89,90; CA88,89,90; ME88,89,90
Jean-Marie	Декстропропоксифен	Ld	HK
Wilson's	Диагезик	Pa	PK87,89,90
Diba	Дибагезик	As	MX
Lilly	Дистальгезик	Pa	AF88,89,90; CA88; ME88,89,90; SA
Lilly	Дологезик-32	Pa	HK,MS,PH
Pharmador	Долорин	Cf,Co,Pa	SA
Al-Hikma	Долостоп	Pa	AF88,89,90; CA88; ME88,89,90
Al-Hikma	Долостоп-форте	Pa	AF88,89,90; CA88; ME88,89,90
Lilly	Долоксен комп.	As,Cf	AF88,89,90; CA88,89,90; HK; ME88,89,90; PH; SA; TH
Lilly	Долоксен-А	As	BR
Nordmark	Доло-неуротрат	Vi	MS
Synco	Долпоцетмол	Pa	HK
Covan	Доксифен	Pa	SA
Silanes	Эспазмо-квал	Dp,Dc	MX
Continentales	Фардолина комп.	Dp	MX
Lepetit	Фемидол	As,Cp,Pa,Cf	AF88,89; ME88,89,90
Mer-Nat.	Лентогезик	Pi,Gt	SA
Medochemie	Медонол	Pa	AF88,89,90; CA88,89,90; ME88,89,90
DuPont	Нео-перкодан	Pa	MX
Cipla	Норгезик	Pa	IN
Pharmador	Папрокс	Pa	SA
Protea	Парадекс	Pa	MS
JagsonPal	Парвон/(-Н)	Dz,Pa	IN
JagsonPal	Парвон-/П	Pa	IN
JagsonPal	Парвон-спаз	Di,Dz,Pa	IN
Wockhardt	Проксивон	Pa	IN
Silanes	Кваль	Pa	MX
Wockhardt	Спазмо-проксивон	Dc,Pa	IN
Ranbaxy	Судгинол	Pa	IN
Restan	Сунап-форте	Cf,Dh,Pa	SA
Wallace	Валагезик	Dz,Pa	IN
Wyeth	Вайгезик	Pa	IN

Расшифровка символов и источники:

As=аспирин;Cf=кафеин;Co=кодеин;Cp=хлорфенирамин;Dc=дицикломин;Dh=дифенгидрамин;Di=дипипанон;Dp=дипирон;Dz=диазепам;Gt=глютамин;Ld=лидокаин;Pa=парацетамол;Pi=пемолин;Vi=витамины.

AF=АФРИКА:MIMS Africa: May 1988, July 1989, July 1990;BR=БРАЗИЛИЯ: DEF: 1987-88;CA=КАРИБЫ:MIMS Caribbean: May 1988, November 1989, July 1990;HK=ГОНКОНГ: HKIMS: April 1988;IN=INDIA:MIMS India: Feb 1988;MS=МАЛАЙЗИЯ И СИНГАПУР: DIMS: Feb 1988;ME=СРЕДНИЙ ВОСТОК:MIMS Middle East: April 1988, December 1989, June 1990;MX=МЕКСИКА: DEF: 1987;PK=ПАКИСТАН: QIMP: 1987, 1988-89, 1990;PH=ФИЛИППИНЫ: PIMS: April 1988;SA=ЮЖНАЯ АФРИКА:MIMS: May 1988;TH=ТАИЛАНД: TIMS: March 1988.

Включение кофеина в состав обезболивающих средств "не увеличивает ни анальгезирующий, ни противовоспалительный эффект препарата, и не исключено, что он может усилить раздражение желудка, вызванное аспирином" [40]. В большинстве случаев количество кофеина в таких комбинированных продуктах недостаточно, чтобы усилить анальгезирующий эффект парацетамола или аспирина[41]. По всей вероятности, в чашке чая или кофе содержится больше кофеина[42]. ВФармакологических основах терапии Гудмана и Гилманаотмечается, что "мало данных свидетельствуют об его эффективности для этой цели"[43]. В одном недавнем (апрель 1991 г.) исследовании указывается, что "До сих пор, насколько нам известно, ни одно опубликованное исследование с определенностью не установило роль кофеина как вспомогательного средства в анальгетике[44]." В самом исследовании предлагались некоторые ограниченные данные, свидетельствующие, что кофеин был полезен как вспомогательное средство в анальгетике, по крайней мере при боли от воспаленного горла, в течение двух часов. Другие недавние исследования не обнаружили значимых отличий между парацетамолом с кофеином и одним парацетамолом при головной боли[45], или между аспирином с кофеином и просто аспирином при умеренной послеоперационной оральной боли[46]. Одно исследование в Германии выявило, что имеется убедительная связь между заболеванием почек и регулярным использованием комбинированных продуктов парацетамола и аспирина, особенно если они принимаются вместе с кофеином[47].

Нерациональна комбинация парацетамола с пентазоцином. При пероральном употреблении пентазоцин проявляет "относительно слабую и непрогнозируемую анальгезическую активность". В отношении других анальгетиков был сделан вывод, что как при острой, так и при хронической боли они равно или более эффективны, и дают меньше побочных эффектов, чем пентазоцин [48].

Барбитураты сегодня имеют очень ограниченное самостоятельное клиническое применение, и в целом их следует избегать из-за проблем с зависимостью и возможных серьезных, часто смертельных, явлений абстиненции [49]. Их сочетанное использование с анальгетиками совершенно неоправдано.

Некоторые страны предприняли шаги по изъятию комбинированных анальгетиков. В Бангладеш запретили анальгетики в сочетании со спиртом, железом или витаминами. В Турции были изъяты с рынка анальгетики в комбинации с барбитуратами. Негативное отношение к анальгетикам в сочетании с витаминами как к нерациональной комбинации было высказано на Филиппинах, а в Индии производство, продажа и импорт этих препаратов были запрещены [50].