Лекция №18 Противоинфекционный иммунитет (пим).

Инфекционный процесс – это комплекс взаимных приспособительных реакций в ответ на внедрение и размножение микроорганизма в макроорганизме, направленных на поддержание и восстановление гомеостаза, биологического равновесия с окружающей средой.

ПИМ – возникает в ответ на внедрение чужеродных АГ.

Бактериальные АГ:

- экскретируемые АГ – белки (экзотоксин), полисахариды.

- поверхностные – полисахариды, ЛПС, белки.

- внутриклеточные – белки, в т.ч. нуклеопротеины, ферменты, АГ органелл.

Вирусные АГ:

- поверхностные (поверхность вириона) – белки (гликопротеины).

- глубокие (капсидные) – белки, в т.ч. нуклеопротеины, ферменты, фосфопротеины.

Состояние защищённости в первую очередь связанно с ответом организма на поверхностные АГ.

Условно делят АГ на сильные и слабые.

Сильные АГ вызывают иммунный ответ после однократного поступления в организм в небольшом количестве.

Слабые АГ вызывают иммунный ответ только после многократного поступления или в больших количествах.

Усиливаются свойства слабых АГ с помощью адъювантов (сорбентов).

Т-зависимые и Т - независимые АГ.

Т - независимые АГ – обычно высокополимерные полисахариды, ЛПС, различные агрегированные белки.

Возможно формирование иммунного ответа без участия Т звена иммунитета; наблюдается поликлональная активация В системы.

Т-зависимые АГ – в основном белки стенок бактерий и вирусов.

Запускается иммунный ответ с помощью макрофагов и В лимфоцитов, с участием Т-звена иммунитета.

Защита организма от инфекций складывается из трёх различных этапов (эшелоны защиты), формируют полную защиту:

1. факторы естественной резистентности – действуют на протяжении всего противоинфекционного иммунитета, особенно важны в первые четыре часа:

- барьерные ткани (кожа, слизистые).

После прохождения барьера:

- клеточные факторы (тканевые макрофаги, нейтрофилы, НК).

- гуморальные факторы (естественные Ig G - антитела, комплемент).

Практически любой микроорганизм, попавший в макроорганизм, способен активировать комплемент по альтернативному пути, а АТ способны активировать его – по классическому.

В результате активации комплемента образуются активные фрагменты – С3а и С5а – провоспалительные медиаторы с хемотаксической активностью, индуцируют приток нейтрофилов в воспалительный очаг.

С3b и естественные Ig G взаимодействуют с микроорганизмом – опсонизируют его и подготавливают к поглощению фагоцитом.

Тканевые макрофаги и нейтрофилы – поглощают опсонизированные микроорганизмы, убивают (далеко не всегда), активируются и продуцируют цитокины – эффективно только в отношении внеклеточных уловнопатогенных возбудителей, в основном со слабой вирулентностью.

1. ранний индуцибельный ответ (96 часов и пока не запустятся специфические факторы иммунитета).

- клеточные факторы (активированные макрофаги, нейтрофилы, НК).

- гуморальные факторы (цитокины: ФНО, ИЛ -1, 6, 8, 12, ИФН-α, ГМ-КСФ; белки острой фазы).

Активированные макрофаги – основные продуценты провоспалительных цитокинов – играют ведущую роль в защите от возбудителя и определяют направленность развития дальнейшего иммунного ответа.

Происходит процессинг микроорганизма с образованием фрагментов, презентируемых на мембране макрофага.

ИЛ – 12 – важная роль на данном этапе – активирует моноциты, макрофаги, нейтрофилы, НК – активированные данным способом клетки более интенсивно поглощают и переваривают микроорганизмы, НК клетки приобретают большую цитотоксическую активность по отношению к инфицированным клеткам.

Нейтрофилы – роль инициаторов воспаления, являются основными защитниками от внеклеточных возбудителей.

Характеризуются двумя основными функциями:

1. Поглощают и убивают в первую очередь бактерии, процесс усиливается при опсонизации возбудителя С3b и Ig G, белками острой фазы.

Процесс переваривания и уничтожения под действием цитокинов, продуцируемых макрофагами.

1. Сами являются мощными продуцентами цитокинов (ИЛ - 1β, 8, 12, ФНО – α, ГМ-КСФ и др.), выделяют факторы роста фибробластов – важны при репарации.

Приобретают способность привлекать в зону воспаления другие клетки, участвующие в восстановительных реакциях.

НК клетки – главные защитники организма от внутриклеточных микробов и вирусов на стадии раннего индуцибельного ответа.

Имеют две особенности:

1. Обладают цитотоксической активностью в отношении некоторых возбудителей (ряд вирусов, крептококков, опухолевых клеток), причём активность ЕК в отношении клеток может быть усилена в десятки и сотни раз под влиянием ИЛ – 12, α – ИФН, продуцируемых моноцитами, МФ, нейтрофилами и β – ИФН – синтезируемый фибробластами.

Под действием цитокинов индуцируется синтез НК клетками γ – ИФН.

В результате на ранней стадии индуцибельного ответа формируется защита от внутриклеточных паразитов.

1. НК клетки способны участвовать в общем каскаде цитокинов (α – ИФН, ГМ-КСФ, ИЛ – 3, 8 и др.).

Пример: Мутантные мыши, не имеющие Т и В лимфоцитов не чувствительны к листериям, но при отсутствии у мышей НК клеток животные гибнут в первые 2–3(4) дня после заражения.

Белки острой фазы:

С – реактивный белок – синтез индуцируется ИЛ – 1. активирует комплемент, комплемент зависимую цитотоксичность, стимулирует фагоцитоз и хемотаксис.

Фибронектин – существует в двух формах (растворимая в плазме, нерастворимая в тканях) основная функция связывание различных субстанций (способен адсорбировать стафилококки, E. Colli). Усиливает адгезию и фагоцитоз фагоцитов. Рецепторы к фибронектину существуют на поверхности большинства клеток.

Простагландины (продукты метаболизма арахидоновой кислоты) – регулируют активность внутриклеточных циклонуклеотидов. Важную роль при активации воспаления у простогландина Е₂, обладает пирогенной активностью, способствует кумуляции клеток в очаге воспаления, угнетает цитотоксичность Т – лимфоцитов и образование АТ.

Лактоферин, лизоцим – так же вырабатываются макрофагами – ингибируют размножение микроорганизмов.

2. Адаптивный (специфический) иммунный ответ – самый мощный и надёжный этап защиты. Включает в себя развитие протективного специфического иммунитета и формирование иммунологической памяти.

Сущность гуморального иммунитета заключается в образовании популяции В – лимфоцитов, их трансформации в плазматические клетки и продукции Ig А, М, G, Е.

Сущность Т иммунного ответа сводится к реакции образования специфических Т - лимфоцитов (Тх1-2, ЦТЛ, Т – клеток памяти).

Клетки памяти характеризуются быстрой пролиферацией при действии специфического АГ с образованием большого количества клеток – эффекторов, синтезирующих много Ig и цитокинов – формирующих быстрый и сильный иммунный ответ. Сохраняются в организме длительно (даже пожизненно) (оспа, корь) – это лежит в основе поствакцинального иммунитета. Не передаётся по наследству и формируется в процессе жизни.

Специфический иммунный ответ развивается вследствие преодоления микроорганизмами факторов неспецифической иммунной защиты.

В любом иммунном ответе можно выделить четыре основных этапа:

1. Распознавание АГ.

1. Активацию.

2. Пролиферацию.

3. Дифференцировку.

Важная роль принадлежит АТ в защите организма от инфекций.

Их защитная функция проявляется в:

- ингибировании взаимодействия микроорганизмов с клетками эпителия дыхательных путей, мочеполовой системы, ЖКТ – секреторный Ig А.

- Ig способны к нейтрализации токсинов (вирусных и бактериальных), АГ – Ig G.

- опсонизация микроорганизмов – Ig G, меньше Ig А, М.

- АТ способны обеспечивать лизис микроорганизмов, преимущественно грамм «-» - лизис осуществляется под влиянием системы комплемента, совместно с Ig М.

- могут играть важную роль при вирусных инфекциях, особенно на ранних стадиях – препятствуют проникновению вирусов в чувствительные клетки (Пример: вакцинация против вируса полиомиелита способна защитить нейроны от воздействия вируса, но не способна помочь на более поздних этапах заболевания).

- способны играть негативную роль, особенно на поздних этапах вирусной инфекции (грипп – интерстициальный вирус) – образуются иммунные комплексы АТ – вирус ведущие к развитию в организме осложнений – иммунокомплексные патологии (васкулит после гриппа), формируется ответ ЦТЛ.

АГ презентирующей клеткой является дендритная клетка, а главной функцией ЦТЛ – является уничтожение клеток инфицированных внутриклеточными паразитами (вирусы, микоплазмы, хламидии и др.).

При формировании ГЧЗТ Тх активируют макрофаги, и в результате становится возможной гибель и лизис внутриклеточных паразитов в фаголизосомах.

CD 8+, ЦТЛ и макрофаги участвуют в уничтожении внутриклеточных паразитов.

Механизм противовирусного иммунитета.

- нейтрализация вируса АТ (опсонинами) с последующим фагоцитозом и цитолизом (кроме позитивных возможны и негативные эффекты).

- иммунный лизис инфицированных клеток антителами.

- цитотоксические Т – лимфоциты.

- макрофаги – цитотоксичность способны усиливать Т – лимфоциты.

- участвуют НК клетки.

Механизмы антибактериального иммунитета.

- фагоцитоз – основной механизм защиты.

- активация системы комплемента ИК (важная роль цитотоксического комплекса С5 – С9).

- Ig А, sIg А – предотвращают адгезию микроорганизмов к поверхности слизистых.

- специфические АТ (Ig G, М).

- антитоксический иммунитет (особенно при тяжёлых инфекциях) (Пример: Дифтерия).

- внутриклеточные формы микроорганизмов уничтожаются активированными лимфокинами макрофагами, Тк, NK и др. в том числе и эозинофилами.

Противоинфекционный иммунитет бывает видовой и приобретённый.

Механизмы формирования вторичного иммунодефицита при инфекциях.

- Нарушение функции фагоцитов (макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы), хемотаксиса, фагоцитоза, бактерицидности, цитотоксичности.

Примеры:

Нарушение хемотаксиса при гриппе, туберкулёзе, ВИЧ.

Нарушение фагоцитоза – грипп, туберкулёз.

Нарушение бактерицидности – цитомегаловирус, туберкулёз.

Цитотоксичность и представление АГ нарушаются при ВИЧ, цитомегаловирусной инфекции.

- Лимфоцитопения и изменение субпопуляции Т – клеток (снижение Тх, повышение Тс при ВИЧ).

- Изменение продукции АТ, медиаторов и др. субстанций (уменьшение продукции ИЛ -2, ИФН при ВИЧ; усиление синтеза ИЛ -1 при ВПГ; подавление АТ образования при стафилококковой инфекции).

- NK – дефицит, снижение функциональной активности (герпес–зоостер, вирус гриппа).

Оценка иммунного статуса производится с целью диагностики инфекционных заболеваний, прогноза, оценки степени нарушения иммунитета, назначения адекватной иммунотерапии.

Особенности иммунного статуса у больных с ВИЧ.

Резкое снижение количества Тх

Повышение содержания Тс

В результате Тх/Тс = значительно ниже 1 (0,3 – 0,5).

Дополнительно наблюдается снижение активности и количества ЦТЛ.

Гуморальное звено: характерна поликлональная активация В – системы с гиперпродукцией Ig А, М, G может быть Ig Е.

Нарушение активности макрофагов, в том числе цитотоксичности.

Снижение функции NK клеток.

Нарушение продукции цитокинов:

Особенно мало ИЛ – 1, γ – ИФН.

ИЛ – 2 часто повышен.

Гиперфункция ФНО – основной механизм формирования кахексии.

Изменение продукции специфических АТ.

Лекция №19

Экологическая иммунология.

Возникла сравнительно недавно и её развитие происходит на стыке физиологии, экологии, иммунологии.

Изучает особенности функционирования иммунной системы в условиях изменяющейся окружающей среды, в основном под антропогенных факторов.

Факторы внешней среды:

1. абиотические (температура, влажность, продолжительность светового дня, возмущения магнитных полей, химический состав воды и воздуха).

1. биотические (микрофлора организма, растительный и животный мир).

2. антропонозные (антропогенные) (физические (шум, вибрация, УЗ, ионизирующее излучение), химические факторы, биологические (в основном отходы заводов по производству биопрепаратов, пищевой промышленности), социальные факторы (урбанизация, бытовые условия, характер питания, психофизические нагрузки)).

Официальная статистика:

Ежегодное поступление в окружающую среду умеренно опасных соединений около 50 млн. тон в год, т.е. около 300 кг на одного жителя РФ;

Кроме того, в атмосферу выделяются производные бензпирена, угарный газ и тд;

70% населения РФ проживает (до 80%) в неблагоприятных районах, около 80% используют недоброкачественную по санитарным показателям воду, около 85% - дышат воздухом «не экологического стандарта»;

Около 6 млн. подверглись ионизирующему излучению.

Ксенобиотики (в основном химические факторы):

1. продукты полного и частичного сгорания органического топлива, в т.ч. углекислый газ.

1. продукты химической промышленности (особенно бензол, фенол, аммиак, формальдегид).

2. продукты бытовой и сельскохозяйственной химии (пестициды, гербициды, детергенты), а так же синтетические ткани и краски, консервирующие вещества, косметические средства.

3. тяжёлые металлы.

4. неорганическая пыль (асбест, силикаты).

5. биологические агенты (полютанты) (растительные аллергены, грибы, их токсины, микробы и вирусы).

6. радионуклеиды.

Исходя из концепции многоуровневой организации иммунной системы, выделение этих факторов рассматривается с различных уровней межуровневых отношений и молекулярной организации.

Часто происходят срывы адаптационных систем, приводящие к иммунной патологии.

Особая роль НС, эндокринной иммунной систем в поддержании гомеостаза организма и адаптации в ответ на действие экологических факторов. Именно иммунная система является индикаторной системой экологического неблагополучия.

Общие механизмы действия экогенных факторов:

В целом обуславливают исход действия.

При длительных воздействиях малых концентраций ксенобиотиков возможно развитие соматических мутаций, нестабильности хромосом (хромосомные оберации), повышению индукции апоптоза.

Большое значение: бензола, озона, тяжёлых металлов; Возможно больше количество пороков развития обусловлено соматическими мутациями в эмбриональном развитии, а в постнатальном периоде могут быть причиной аутоиммунных патологий и злокачественных новообразований (канцерогенное действие).

В последние годы установлены общие онтогенетические закономерности действия экогенных факторов:

- в раннем онтогенезе в основном нарушение функции тимуса и Т системы.

- в постнатальном периоде – В система и синтез АТ.

Кроме того, большинство ксенобиотиков обладают ферментопатическим действием), жёлые металлы могут инактивировать ферменты антиоксидантной защиты) и мембранопатическим (повреждение мембранных рецепторов для цитокинов, гормонов и др. веществ) (при утрате АГ HLA в частности при действие УФ HLA – II слущиваются с поверхности клеток и развивается синдром подобный синдрому голых лимфоцитов – клетки неспособны к полноценному иммунному ответу, в частности при действии ртути).

Могут действовать как эританты, в частности на слизистые дыхательных путей, нарушая их нормальное функционирование, как следствие – нарушение функции реснитчатого эпителия, в результате – частые рецидивирующие заболевания ВДП (у детей ОРЗ, ОРВИ).

Могут служить причиной аутоиммунных заболеваний (ртуть, ароматические соединения), приводя к поликлональной активации В – лимфоцитов и возрастанию частоты аллергических заболеваний.

По результатам обследования детей проживающих в неблагоприятных районах пермской области в волосах, которых было обнаружено повышенное содержание (в 1,4 – 2,5 раз) концентрации свинца, серы, марганца, сероводорода и в 2 – 2,5 раз повышена частота хромосомных обераций.

После аварии на Чернобыльской АЭС – частота аутоиммунных, аллергических, онкологических заболеваний возросла в десятки и сотни процентов.

В результате экогенных влияний возможны срывы иммунной системы.

Возможные варианты:

- адоптация иммунной системы.

- срыв иммунной системы, приводящий к её дисфункции. Одним из основных вариантов является экологически обусловленный ВИД (ЭВИД).

Экологически обусловленные ВИД (основные формы):

- дефицит Т системы (факторы: свинец, пестициды, дым в помещениях (в частности пассивное курение) (курение матери вызывает значительное изменение тимуса в эмбриогенезе)).

- преимущественные дефициты В системы (фактор: бензпирен).

- нарушение системы неспецифических факторов защиты:

- нарушение фагоцитоза (при действии: окислов азота, пыли, токсичных радикалов кислорода; которые образовываться под действием различных факторов эндо- и экзогенных).

- комбинированная форма ЭВИД:

- чаще нарушения Т системы и фагоцитоза.

Действие на иммунную систему ионизирующей радиации занимает одно из первых мест.

Лимфоидная ткань очень чувствительна к ионизирующеё радиации, причём радиочувствительность возрастает: селезёнка > периферическая кровь > тимус > лимфоузлы.

Дозы (в Греях):

Действие зависит не только от силы и длительности, но так же от условий окружающей среды.

Острая лучевая болезнь возникает при однократной дозе более 1 Грея.

Если доза меньше 0,25 Грея при однократных воздействиях отклонения могут не возникнуть.

Незначительные реакции при дозах от 0,25 до 0,75 Грей.

Хроническое воздействие дозами до 0,3-0,5 Грей может так же вызывать отклонения.

Дозы 1,5 – 3 Грея приводят к летальным исходам.

В первые сутки после облучения дозами до 1 Грея, но выше 0,25 Грей развивается дозозависимая лимфопения и атрофия ростовых зон лимфоидных органов. При этом особо чувствительны делящиеся клетки.

Исходы действия на клетки:

- гибель:

а) интерфазная – в основном путём апоптоза.

б) отсроченная – репродуктивная гибель в результате нарушений хромосом.

- выживание клеток с генетическими и хромосомными мутациями.

Радиационно-индуцированная нестабильность генома – клетки выживают, но происходят изменения в генотипе.

Клетки могут достаточно быстро приспосабливаться к условиям внешней среды с восстановлением функций до нормы.

Изменение показателей при действие малых доз:

Ранние стадии:

- лимфопения, при этом популяция В лимфоцитов истощается значительно больше.

- снижение количества CD 3 лимфоцитов (Т-лимфоциты), причём более чувствительны Т-супрессоры.

Значительная часть Т-лимфоцитов погибает по интерфазному типу при дозе около 1 Грея. Но существует радиорезистентная популяция Т лимфоцитов, переносящих дозы до 20 Грей.

Под действием ионизирующего излучения появляются лимфоциты несущие CD 38, снижается экспрессия рецепторов к ИЛ – 2, трансферрину и др. цитокинам. Но после длительного действия может наблюдаться увеличение синтеза ИЛ – 2, вероятно при стимуляции радиорезистентных Т лимфоцитов. Уровень ИЛ – 1 не меняется от доз радиации (радиорезистентен), фагоциты в значительно меньшей степени подвержены действию ионизирующего излучения.

Поздняя стадия:

- возможно развитие вторичной гипогаммаглобулинемии.

- снижение продукции гормонов тимуса.

В отдалённом периоде:

Возможна индукция аутоиммунных процессов (пример: АТ против ткани тимуса, приводит к лучевому старению иммунной системы; у большинства наблюдается усиление синтеза реагинов участвующих в аллергических реакциях (в т.ч. Ig Е – приводит к усилению аллергических и аутоиммунных процессов).

Требуется проведение мероприятий по нивелированию неблагоприятных экологических воздействий:

- иммуностимуляция и иммунопрофилактика.

- иммунокоррекция.

- иммунореабилитация.

- иммунотерапия.

Задачи экологической иммунологии:

1. изучение иммунного статуса работников промышленных предприятий (химической, пищевой и др. промышленности).

1. исследование состояния иммунной системы людей (прежде всего детей), проживающих в экологически неблагоприятных районах.

2. определение концепции нормы в изменяющихся экологических условиях.

3. выявление видов иммунопатологии.

4. проведение в экологически неблагоприятных регионах, на основе массивного иммунного обследования населения, иммунопрофилактики, иммунотерапии и иммунореабилитации; во многом способны нивелировать неблагоприятные экологические воздействия.

5. проведение экспериментальных исследований по выявлению неблагоприятных действий экологических факторов (животные и клетки человека).

77