Лекция №8 Цитотоксические реакции иммунитета (цри).
ЦРИ участвуют в обеспечении полноценного иммунного ответа, а так же и при патогенезе ряда заболеваний:
- аутоиммунные процессы
- аллергические
- онкологические
- инфекционные (в первую очередь вирусы, грибы, некоторые бактерии и паразиты)
- трансплантационные реакции.
ЦРИ
А нтигенспецифические
Антигеннеспецифические
К
леточно-опосредованные
реакции Гуморальный
цитолиз (ГЦ)
(клеточно-опосредованный цитолиз) (КОЦ)
антителозависимый комплиментзависимый
внеклеточный внутриклеточный контактный
Цитотоксическое действие ЦТЛ.
Индукция апоптоза или некроза (апоптоз – процесс затрагивает клеточное ядро, запуская генетическую программу клеточной гибели; некроз – развивается в связи с нарушениями структур мембраны и цитоплазмы клетки).
Стадии:
Специфическое связывание цтл с мишенью
(разобщение спасает мишень от лизиса)
программирование лизиса.
изменение мембранной проницаемости.
ЦТЛ путём экзоцитоза выделяют содержащиеся в гранулах БАВ (прфорины, грамзимы, фрагментины).
Перфорин образует в мембране клетки-мишени поры, что приводит к изменению мембранной проницаемости к ионам К+(выделение из клетки) Na+ (поступление в клетку).
осмотическое набухание клетки.
разрыв мембраны и выход содержимого цитоплазмы (летальный удар, начинается со стадии «2»).
Апоптоз.
Первичные изменения при апоптозе связаны с фрагментацией ДНК, разрушением ядра. Мембрана клеток почти не повреждается, а клетка превращается апопототическое тело, которое затем фагоцитируется.
Процесс индуцируется Эффекторными молекулами (в основном грамзимы).
Перфорины образуют специфические перфориновые поры, через которые и поступают грамзимы, активирующие каскад реакций:
Каспазы > эндонуклеазы (Ca++ и Mg++ - зависимые) > фрагментация ДНК.
В реализации важны и FaSL (лиганд) на поверхности ЦТЛ с FaS рецептором на клетке-мишени.
Тк способен секретировать ФНО (TNF (Tumor Necrosis Faktor)), который имеет рецептор на клетке-мишени, приводя к индукции в клетки-мишени домена смерти.
После выполнения клеткой эфекторной функции она способна осуществлять циторецепцию далее.
Для оценки функциональной способности ЦТЛ используют ЦТЛ – тест (см. Т система иммунитета) и СКЛ.
Цитолитическое действие НК клеток.
НК – клетки осуществляют цитотоксическое действие в основном контактного цитолиза вирус-инфицированных, опухолевых и инородных клеток.
Уникальность НК клеток состоит в том, что их литическая способность осуществляется при первичном контакте без предварительной сенсибилизации.
Установлено, что мишенями для НК являются клетки, утратившие HLA I класса.
НК клетки распознают на поверхности углеводные компоненты и сахара, связанные с сиаловыми кислотами и недоступные для других.
Контакт с клеткой-мишенью приводит к включению программированного лизиса.
Индуцируют ИЛ – 1, 2, 12, ИФН, ФНО и приводят к усилению цитотоксического действия ЦТЛ.
Пример: ИЛ – 2 активирующий НК клетки (ЛАК клетки), обладают более выраженным цитотоксическим действием и способны вызывать лизис опухолевых клеток, содержащих HLA I класса.
Для выявления и подсчёта НК клеток используют моноклональные АТ (анти-CD-16 и анти-CD-56).
Функциональная активность оценивается в цитотоксическом тесте с клетками-мишенями (пример: клетки опухолевых линий К-562).
Цитолитическое действие макрофагов.
Макрофаги могут вызывать гибель клеток мишеней путём некроза или апоптоза, осуществляя внеклеточный, внутриклеточный и контактный цитолиз.
Усиление функции вызывается цитокинами повышающими внутриклеточный цитолиз макрофагов.
Ряд инфекционных возбудителей (лепра, чума) могут длительно сохраняться в фаголизосомах макрофагов, где не доступны для системы иммунитета.
Единственный способ борьбы с таким внутриклеточными паразитами – активация самих макрофагов.
В частности помощь в стимуляции макрофагов исходит от Тх1 – реакция ГЗТ.
Активированные макрофаги синтезируют ИФН, ФНО и др., а так же становятся способны перерабатывать внутриклеточные объекты.
Внеклеточный цитолиз осуществляется секретируемыми макрофагами бактерицидными продуктами респираторного взрыва, лизосомальными ферментами, цитокинами.
Реакции могут быть усилены при контакте с клеткой-мишенью связанной с опсонинами (как АТ, так и компонентами комплемента) – макрофаги могут быть главными участниками фагоцитоза с участием опсонинов.
Макрофаг имеет Fc рецепторы и посредствам их способен проводить более эффективный лизис мишеней.
Являясь одним из вариантов, как неспецифического иммунитета, так и участвуя в реакциях гуморального иммунитета.
АТ вступающие в реакцию (особенно Ig G, М), вступившие в контакт с бактериальной клеткой или др. АГ активируют систему комплемента.
В результате активации системы комплимента по классическому или альтернативному пути образуется мембран атакующий комплекс (С5 – С9).
Мембран атакующий комплекс приводит к образованию гидрофильного канала, через который проходит вода и микроэлементы, а клетка в итоге гибнет, с другой стороны белки системы комплимента могут выступать как опсонины.
Киллерной активностью обладают и гранулоциты.
(см. АГ представляющие и фагоцитирующие клетки).
Эозинофилы оказывают действие на паразитов по средствам внеклеточного цитолиза, через выработку основного щелочного белка гранул, а их цитотоксическая активность возрастает под действием ИЛ – 5.
Антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ).
Основная роль принадлежит К – клеткам, хотя возможно участие нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов.
В АЗКЦ участвуют три основных компонента: