- •Часть I: общая иммунология;
- •Часть II: 40
- •Часть I: общая иммунология
- •Лекция №1
- •Предмет и задачи иммунологии.
- •Структура и функции иммунной системы.
- •1796 – 1900 – Инфекционная иммунология.
- •1900 – 1950 – Нормальная.
- •1950 - … - Современный этап.
- •Строение иммунной системы.
- •Фильтрация лимфы и удаление из неё чужеродных аг.
- •Иммуногенез при первичном и вторичном иммунном ответе.
- •Перераспределение икк между лимфой и кровью.
- •Лекция №2. Антигены и антитела.
- •Антигены по принципу генетической чужеродности.
- •Э питопы
- •Особенность строении Ig.
- •Ig состоит из:
- •Лекция №3
- •Эффекторная функция;
- •Иммунорегуляторная функция;
- •Регуляторные
- •Эффекторные
- •Онтогенез т-лимфоцитов костный мозг
- •Реакция торможения миграции лейкоцитов (ртмл)
- •Методика исследования.
- •Лекция №4
- •Субпопуляции в-лимфоцитов
- •Количественные.
- •Функциональные
- •Лекция №5 Аг представляющие и фагоцитирующие клетки.
- •II. Функциональные тесты.
- •Функциональное состояние системы фагоцитирующих клеток. Фагоцитарная активность нейтрофилов
- •Методика определения фагоцитарной активности нейтрофилов (визуальный способ).
- •Методика исследования.
- •Приготовление раствора:
- •Лекция №6 Гормоны и медиаторы иммунной системы.
- •Лекция №7 Иммунный ответ.
- •Лекция №8 Цитотоксические реакции иммунитета (цри).
- •А нтигенспецифические
- •Специфическое связывание цтл с мишенью
- •Киллерная клетка.
- •Клетка мишень.
- •Лекция №9
- •Лекция №11 Иммунология репродукции.
- •Лекция №12 Иммунологические аспекты трансплантации. (трансплантационная иммунология).
- •Лекция №13 Противоопухолевый иммунитет. Причины развития онкологических заболеваний и принципы их лечения.
- •Лекция №14 Иммунологические аспекты переливания крови.
- •Антиэритроцитарные ат Есть
- •П ри несовместимости
- •Лекция №15 Иммунный статус человека.
- •Уровень (ориентировочные):
- •Лекция №16 Первичные иммунодефициты.
- •Лекция №17 Вторичные иммунодефициты.
- •Системные (сид);
- •Местные (мид);
- •Лекция №18 Противоинфекционный иммунитет (пим).
Лекция №13 Противоопухолевый иммунитет. Причины развития онкологических заболеваний и принципы их лечения.
Ежедневно в организме человека образуется до 1 миллиона мутантных клеток.
Причину их элиминации объясняет теория иммунологического надзора.
Основная способность иммунной системы – распознавать своё и чужое /Бернет/.
Реализуется ничтожно малая доля всех опухолей благодаря иммунологическому надзору.
Механизмы развития онкологических заболеваний:
- Повышение частоты развития опухолей у больных с врождёнными иммунодефицитными заболеваниями.
- Увеличение частоты развития опухолей на фоне подавления иммунологической реактивности (в т.ч. на фоне радиации, цитостатиков, кортикостероидов).
- Длительное употребление иммунодепрессантов приводит к увеличению частоты развития: рака кожи, печени, различных липом.
- Злокачественные опухоли часто возникают в раннем детском возрасте, когда иммунная система ещё полностью не сформировалась, и в пожилом возрасте, когда иммунная система уже ослаблена.
Экспериментально доказано, что у новорождённых животных с неразвитой иммунной системой привитые опухоли лучше и быстрее приживаются.
При онкологических заболеваниях обнаруживаются специфические АТ к АГ опухолей или значительное повышение их титра.
Иммунологические теории развития онкологических процессов.
Основные причины возникновения опухолей:
- Соматические мутации, возникшие как под влиянием экзо - так эндогенных канцерогенов приводящих к иммунодепрессии.
В настоящее время приоритетной областью онкологии является определение геномных нарушений детерминирующих развитие опухолей. В настоящее время известны несколько классов генов, нарушение которых приводит к злокачественной трансформации клетки. Решающая рол принадлежит протоонкогенам и онкосупрессорам (антионкогены).
В опухолевых клетках происходит активация протоонкогенов и супрессия или потеря антионкогенов, приводя к гиперпродукции фактора роста опухолей.
Протоонкогены – нормальные гены клетки, активация которых может вызывать неопластическую (злокачественную) трансформацию.
Активированные протоонкогены – клеточные онкогены.
Онкогены – преимущественно гены вирусов способные превращать нормальную клетку в опухолевую.
В настоящее время описано более 100 протоонкогенов, что позволило сформулировать новую концепцию канцерогенеза (см. метод).
Злокачественная трансформация происходит из–за активации протоонкогенов вирусов и под действием самых различных канцерогенных факторов
.
Вирусная теория / предложена ещё Вирховым / - является особо актуальной на фоне обнаружения вирусов поражающих иммунную систему и паразитирующих в ней.
Характерные особенности злокачественных опухолей:
- нерегулируемое размножение клеток
- пониженная дифференцировка (гистологическая и АГ).
- способность инвазировать окружающие ткани, вызывая их деструкцию, дессиминировать и метастазировать.
Опухолевые АГ.
В 1960х гг. Бернетом было доказано, что опухолевые клетки являются чужеродными для организма.
Выявление онко-АГ связано с особенностями этих клеток и малой антигенностью опухолей в связи с малым отличием этих АГ от нормальных.
Работами Абелева на мышах, и Тотаминова на человеке, было установлено, что с развитием первичного рака печени появляется α – фетопротеин.
Впервые обнаружение этого белка обнаружение этого белка стало диагностическим тестом при диагностики рака печени.
Сейчас описано множество разнообразных маркёрных АГ и множество их классификаций.
Традиционно выделяют три основных вида:
первичные опухолевоассоциированные
вторичные продуцированные опухолью (специфические и не специфические)
вторичные продуцируемые вследствие опухолевой болезни.
В настоящее время для многих опухолевых АГ клонированы АТ, а при использовании современных методов, возможно, определять их в малых концентрациях.
Опухолевоассоциированные АГ (4 группы):
Индивидуальные АГ:
I. Вирусоспецифические АГ – синтезируются клетками инфицированными вирусным геномом
(в 1908 г. – Элерман и Банг вызывали лейкемию у здоровых кур путём введения фильтрата крови от больных лейкемией кур.
1993 г. Шоу – доказал вирусную природу некоторых опухолей млекопитающих, сейчас описаны и у человека).
Онкогенные вирусы человека:
- вирус Эйнштейна – Бара (лимфома Баркита)
- папиллома вирус (папиллома матки)
- вирус гепатита В (гепатокарцинома)
- ВИЧ и др. (см. метод).
В геноме этих вирусов обнаружен онкоген, обуславливающий злокачественную трансформацию клетки хозяина.
II. АГ возникающие в результате взаимодействия с химическими канцерогенами
Химические канцерогены:
- бензпирен
- нитраты и др. (см. метод).
Отличительной особенностью этих опухолей является их низкая иммуногенность для организма-опухоленосителя. Некоторые вещества сами не вызывают канцерогенного эффекта, но производные этих веществ канцерогенны.
В частности нитраты в организме метаболизируются в нитриты, а нитриты в нитрозамины – сильные канцерогены.
Низкая иммуногенность данных АГ обусловлена специфическим строением – состоят из гликолипидного гаптена, присоединённого к неизменённому белку хозяина – такой белок не способен активировать Тх и включать Вкл в АТ генез.
III. Эмбриональные АГ – соединения, выявляющиеся в органах и тканях в период эмбрионального развития (дифференцировочные АГ) – после рождения и у взрослых их присутствие должно настораживать.
Появляются в результате реэкспрессии молчащих генов, в результате действия различных канцерогенов.
Наиболее распространены:
- раковый эмбриональный АГ (рак толстой кишки, желудка)
- α – фетопротеин (рак печени)
- ХГТ (хорионический гонадотропин) (трофобластические опухоли – хориокарциномы)
Повышение титра этих АГ обнаруживается у 13,6% курящих и 1,8% некурящих.
IV. Гетероорганные АГ – не характерны для этих органов, но нормальны для других органов и тканей (пример: почечные АГ в печени).
В результате малигнизации изменяются свойства тканей.
1. АГ упрощение – утрата изо-АГ и снижение синтеза других АГ.
Опухоли могут утрачивать специфические АГ (пример: утрата специфических АГ щитовидных желёз, микросомальных АГ).
Опухолевые ткани могут утрачивать АГ HLA, причём недостаточность HLA - I класса коррелируется со злокачественностью (чем меньше экспрессия HLA - I тем более злокачественна опухоль, т.к. ускользает от ЦТЛ).
2. АГ дивергенция – приобретение данной тканью некоторых АГ свойств характерных для других тканей (Гетероорганные АГ).
Отличительная особенность, что эти АГ не являются чужеродными и не способны индуцировать полноценный иммунный ответ.
3. реверсия АГ – появление АГ свойственных данной ткани в эмбриональный период, не развивается иммунный ответ в связи с толерантностью к данным АГ.
Особенности фенотипа опухолевых клеток.
низкая концентрация поверхностных рецепторов и АГ
- потеря органноспецифичных АГ
- изменение экспрессии до полного отсутствия HLA АГ, особенно HLA - I
- отсутствие экспрессии CD 80/88 и др. (развивается анергия клеток) (этот механизм описан недавно и возможно, что является основным механизмом защиты опухолевых клеток).
2. наличие гетероорганных АГ.
3. ЭА (эмбриональные АГ).
4. маскировка АГ мукополисахаридами и сиаловыми кислотами. В результате опухоли мало чужеродны и мало иммуногенны, вызывают слабые иммунные реакции и менее чувствительны к ЦТЛ.
Механизмы противоопухолевого иммунитета:
- антигенспецифические (ЦТЛ (в основном), АТ)
- антигеннеспецифические (система естественной клеточной цитотоксичности (NK, К – клетки, АЗКЦ, макрофаги и др.)).
Основные причины несостоятельности иммунитета при росте опухолей:
иммуноусиление – блокада специфических рецепторов на поверхности Т-лимфоцитов, опухолевыми АГ и блокирующими факторами (специфические АТ – решающая роль), адсорбция растворимых опухолевых АТ на специфических рецепторах лимфоцитов, присоединение иммунных комплексов, содержащих опухолевые АГ к их рецепторам, присоединение любых ИК (иммунных комплексов) к Fc – рецепторам макрофагов и НК клеток.
/Гипотеза/ - иммуностимуляция – малая иммуногенность опухолей вызывает иммунный ответ малой силы, по мере роста опухоли индуцируется более полноценный иммунный ответ на опухолевые АГ.
маскирование опухолевых АГ иммунологически инертными веществами (мукополисахариды).
иммунологическая толерантность – ко многим опухолевым АГ организм толерантен (пример: опухоли вызванные онковирусами).
Онковирусы передаются вертикально от матери к ребёнку, постоянно присутствуя в организме на всём протяжении развития, в результате чего и развивается толерантность.
иммуноселекция – элиминируются клетки с высокой иммуногенностью и остаются клетки с более слабой иммуногенностью.
формирование иммуносупрессии. У больных со сниженной иммунологической реактивностью может быть обусловлена несколькими факторами:
- местная и общая
а) повышение активности Т-супрессоров, причём эти процессы преимущественно развиваются в лимфатических органах (требует дальнейшего уточнения).
б) иммунодепрессивные факторы, продуцируемые опухолями – блокируют активность NK-клеток и макрофагов.
У больных онкологическими заболеваниями повышается продукция противовоспалительных цитокинов и некоторых др. цитокинов (ТФР - β, ИЛ – 10).
в) иммуносупрессии обуславливается некоторыми методами лечения больного (химиопрепараты, облучение).
Особенности иммунного статуса больных с онкопроцессами:
- атрофия тимуса (повышенная продукция иммуносупрессорных факторов)
- уменьшается количество Тх и ЦТЛ при снижении их функциональной активности, в частности реакция Т-лимфоцитов на митогены, количество Т-лимфоцитов может снижаться до 8%.
- сопровождается снижением продукции ИЛ – 2.
- увеличение количества Т-супрессоров.
- значительное повышение содержания ФНО (кахексин) и ИЛ – 1.
- наличие опухолевых АГ и/или высоких титров АТ к опухолевым АГ (диагностика ИФА, моноклональные АТ и пр.).
Современные подходы к лечению онкологических заболеваний.
- радикальная хирургическая операция.
- химиотерапия и/или облучение
- иммунотерапия рака.
Но данная тактика очень жестока по отношению к пациенту.
Неразрывно связана с лечением иммунодефицитов.
Иммунотерапия – рекомендуется с ранних стадий заболевания (в последнее время). Считается что с 40 – 50 лет рекомендуется вести лечение иммунодефицита, как результата атрофии тимус и профилактика онкологических заболеваний.
Основные пункты наиболее широко и эффективно применяемой иммунотерапии (6 шт.)
стимуляция неспецифических механизмов защиты
цитокинотерапия (ИФН, ИЛ – 2)
применения ЛАК и ИЛ – 2 (наиболее эффективны при меланоме и опухолях почек)
применение аутогенных опухолевых вакцин и гибридных вакцин, состоящих из опухолевых АГ и цитокинов (активная иммунизация)
применение МКА (моноклональные АТ), конъюгированных с токсическими и противоопухолевыми препаратами (пассивная иммунизация)
гетеротерапия опухолей (создание вакцины на основе введения в опухолевую клетку генов цитокинов, вирусов и др.).