Лекция №6 Гормоны и медиаторы иммунной системы.

Иммунная система находится под сложным влиянием нервных, эндокринных и др. различных медиаторных воздействий обеспечивающих гармоническое действие всего организма.

Проблемы гормональной регуляции иммунного ответа.

• механизм действия гормонов нейроэндокринной системы на иммунный ответ

• роль гормонов и медиаторов, вырабатываемых самой иммунной системой и их воздействие на иммунный ответ.

Точкой сопряжения нейроэндокринной и иммунной систем является реакция на стресс.

В ответ на действия (психо-эмоциональных факторов, физической нагрузки, бактериальных и вирусных агентов) в организме формируются однотипные реакции на стресс.

При всех воздействиях активируется нейроэндокринная система: гипоталамо-гипофизарная система и кора надпочечников.

В гипоталамусе усиливается синтез кортикотропина, релизинг-гормона и как следствие в передней доле гипофиза выделяется АКТГ), ренокортикотропный гормон), что приводит к повышению секреции глюкокортикоидов в коре надпочечников.

Иммунная система отвечает на изменение концентрации глюкокортикоидов, при физиологическом уровне их подъёма происходит стимуляция иммунного ответа, при значительном повышении – наоборот происходит угнетение иммунного ответа и Т-клеточного иммунитета.

I. влияние стресса на иммунную систему описал Силье.

Учение о стрессе получило развитие с учением о цитокинах.

II. дефицит гормонов паращитовидных желёз подавляет иммунные реакции, с развитием гипоплазии костного мозга, и инволюцией тимуса, приводя к снижению переваривающей способности макрофагов.

III. инсулин необходим для фагоцитарной и антитело образующей реакции иммунной системы.

IV. нейрогипофизарные гормоны: вазопресин, окситоцин – активируют макрофаги и синтез АТ.

Эндогенные иммуномодуляторы – включают гормоны, синтезируемые не только иммунной системой, но и другими клетками организма.

Гормоны тимуса – выделяются Т-лимфоцитами без участия АГ или митогена.

К основным гормонам тимуса относят:

• тимозин (α и β) – вещество индуцирует дифференцировку Т-клеток и повышает количество Тх иТс (CD 8+ и CD 4+)

• тимопоэтин (I и II) – индуцирует превращение клеток костного мозга в тимоциты

• тимический гуморальный фактор – ускоряет размножение стимулированных лимфоцитов, индуцирует появление Т-маркёров

• тимостимулин – индуцирует экспрессию Т-маркёров и восстанавливает угнетённые и нарушенные функции Т-лимфоцитов, в т.ч. при онкопроцессе.

Регуляторные пептиды ККМ (миелопептиды).

Впервые были обнаружены петровым и Михайловой.

Их роль состоит в стимуляции АТ генеза, восстанавливают дисбаланс Т-системы, а так же в макрофагально-фагоцитарой системе (миелопептид) – на нормальные показатели иммунитета не влияет.

Регуляция иммунных реакций осуществляется на всех этапах иммунного ответа.

Важные факторы инициации и ингибирования воспалительных реакций.

Цитокины.

В настоящее время цитокины рассматривают как – растворимые пептидные медиаторы, синтезируемые различными клетками организма и играющие важную роль в обеспечении физиологических процессов в норме и в патологии.

Система цитокинов.

• клетки продуценты

• клетки мишени со специфическими рецепторами

• антагонисты цитокинов или их рецепторов.

Классификация цитокинов.

1. интерлейкины (ИЛ – 1-18) – регулирующие пептиды, обеспечивающие медиаторное взаимодействие в иммунной системе и её связь с другими системами организма;

1. интерфероны (α, β, γ) – в основном противовирусные агенты с выраженным иммунорегуляторным действием.

2. факторы некроза опухоли (ФНО (α, β)) – с цитотоксическим и иммунорегуляторным действием.

3. колонии стимулирующие факторы (КСФ) – стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток (ГМ КСФ, ГКСФ, МКСФ и др.).

4. хемокины – обеспечивают направление движения лейкоцитов.

5. факторы роста, дифференцировочной и функциональной активности клеток (факторы роста различных клеток и трансформирующий фактор роста – β).

Осуществляют деление цитокинов на противовоспалительные и провоспалительные.

Провоспалительные цитокины:

ИЛ – 1, 6, 8, 12, ИФН (α, γ), ФНО – α, МИФ.

Противовоспалительные цитокины:

ТФР – β, ИЛ – 4, 10, 13.

Характерные признаки цитокинов:

1. в основном простые белки или гликопротеины с молекулярной массой до 30 КДа, не многие обладают большей молекулярной массой;

1. продукция регулируется различными индукторами на уровне транскрипции и трансляции;

2. выделяются в низких концентрациях (пг/мл), не постоянно, а в ответ на активирующий стимул;

3. продукты короткодистантного действия, в основном местного характера (аутокринные, паракринные, эндокринные действия);

4. реализация действия через специфические высокоаффинные поверхностные рецепторы клеток мишеней;

5. цитокины участвуют в иммунных и воспалительных реакциях, регулируя их продолжительность и силу.

Основные характеристики действия цитокинов.

1. плейотропность – один и тот же цитокин может действовать на различные клетки мишени, регулируя их функцию.

1. избыточность действия – один и тот же цитокин вырабатывается несколькими клетками организма.

2. цитокиновый каскад – работают по принципу сети, индуцируя, или ингибируя секрецию друг друга.

3. синергизм / антагонизм – одновременное влияние на клетки 2х или нескольких цитокинов, которые могут привести к различным эффектам (синергисты ИЛ –1, 6, ФНО – α).

4. модуляция рецепторов – цитокины могут повысить или снизить экспрессию рецепторов для других цитокинов.

Основную группу клеток продуцентов цитокинов составляют лимфоциты.

Кроме того, цитокины продуцируются клетками фагоцитарного ряда, АГ представляющих, соединительно-тканных, эндотелиальных, эпителиальных клеток.

ИЛ – 1 – различают два вида (α и β).

Продукты 2х различных генов.

Наибольшее значение имеет ИЛ -1β.

Клетки продуценты: почти все клетки, но больше всех синтезируют макрофаги и эндотелиоциты.

Индукторы: бактериальные продукты (ЛПС, мурамиддипептид, липид А, иммунные комплексы, компоненты комплемента, цитокины ИЛ – 1, 2, 6, ФНО и др.).

Ингибиторы: глюкокортикоиды, простагландин – Е₂, гистамин, не стероидные противовоспалительные препараты (пример: аспирин).

Биологическое действие: как локальное, так и системное вместе с ИЛ – 6 и ФНО – α.

ИЛ – 5.

Вырабатывают активированные Тх2 и тучные клетки.

Биологическое действие:

1. фактор пролиферации и созревания В-лимфоцитов в антитело образующие клетки.

1. усиливает активацию, пролиферацию и созревание эозинофилов, вызывая эозинофилию при гельминтозах.

ИЛ – 6.

Провоспалительный цитокин, синтезируется Тх2, макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, эндотелиальными клетками.

Биологическое действие:

1. стимулирует продукцию АТ.

1. индуктор продукции белков острой фазы.

2. стимулятор пролиферации клеток ККМ.

3. индуктор лихорадки.

ИЛ – 7. - Продуцируется клетками стромы ККМ и является костномозговым фактором ля пре-Т и В лимфоцитов.

ИЛ – 8. - В основном продуцируется макрофагами, является хемокином.

ИЛ – 9. - Т-клеточный фактор роста.

ИЛ – 10. – противовоспалительный, угнетает продукцию Тх1 (ФНО, ИФН – γ) и макрофагов (ФНО, ИЛ – 1).

ИЛ – 11. – стимулирует образование тромбоцитов.

ИЛ – 12. – активатор NK клеток, стимулирует пролиферацию Тх0 в Тх1, увеличивает цитотоксичность CD 8+ клеток, активируя продукцию ИФН –γ.

ИЛ – 13. – противовоспалительный, ингибирует продукцию провоспалительных и активатор АТ зависимую цитотоксичность

ИЛ – 14. – В-клеточный фактор роста.

ИЛ – 15. – подобен по действию ИЛ – 2.

ФНО.

ФНО – α – синтезируется в основном макрофагами.

ФНО – β – лимфотоксин (Тк и NK клетки).

В норме продуцируется на низком уровне.

Мощные индукторы продукции ФНО – микробные агенты, в особенности грамм отрицательные бактерии.

Участвует в развитии кахексии.

Кахексия – истощение мышц и жировых клеток.

ФНО блокирует фермент липопротеинлипазу, прекращая продукцию и накопление липидов в адипоцитах.

ФНО (особенно α) наряду с ИЛ – 1, 6 – медиатор септического шока (повышение является не благоприятным признаком).

Интерферон.

ИФН - α - лейкоцитарный

ИФН - β - фибробластный

ИФН - γ - лимфоцитарный (иммунный).

Биологическое действие:

• Обладают противовирусным и антипролиферативным действием.

• Усиливают экспрессию ГКГС – I и II класса на поверхности клеток.

• Усиливает цитотоксичность NK клеток, фагоцитов в т.ч. и цитотоксических.

• Ингибирует пролиферацию Тх2 и продукцию Ig Е.

• Вызывает дифференцировку Тх0 в Тх1.

Выявление цитокинов: биотест и ИФА.

Области применения цитокинов.

1. патология системы крови;

1. онкология;

2. воспалительные процессы (особенно гнойного характера);

3. инфекционные заболевания.

4. в связи с тем, что являются короткодистантными медиаторами – пригодны для локальной цитокинотерапии.