Лекция №11 Иммунология репродукции.

Наиболее активное развитие иммунология репродукции получила с середины 50х годов.

Основные вопросы:

• Изучение механизмов отторжения плода.

• Исследование роли иммунологических механизмов при бесплодии, привычном не вынашивании беременности и других иммунологических состояниях репродуктивной системы.

• Изучение механизмов защищающих от венерических болезней на уровне слизистых генитального тракта, и возможности предотвращения этих инфекций путём иммунизации.

Патология репродукции:

• Воспалительные заболевания генитального тракта (эндометриоз, миомы, хламидиоз, микоплазмоз, гарденелёз и др.).

• Бесплодие как мужское, так и женское.

• Патология беременности (гистозы, привычные выкидыши и др.).

• Перинатальная патология плода, в т.ч. внутриутробное инфицирование, гипотрофия и др.

Сперматозоиды.

Морфологическое строение:

Хвост, шейка, головка с акросомой.

Антигены сперматозоидов.

1.

Аутоантигены – присущие только этим клеткам.

2.

Аллоантигены – общие с рядом других клеток организма:

• А, В, О

• HLA – А, В, С, DR (МНС I и II)

• T/t АГ – дифференцировочные эмбриональные АГ

• Fc – рецептор к Ig G

3.

Ксеноантигены – общие для представителей разных видов.

АГ семенной плазмы.

В принципе те же, но есть ещё оболочечный АГ (SCA) который защищает сперматозоиды во время миграции в генитальном тракте.

АТ к сперматозоидам: в норме существует гематотестикулярный барьер. При нарушении – синтезируются антиспермальные АТ (АСАТ) в основном Ig G и Ig М. Они могут обнаруживаться и у женщин. Концентрация АСАТ в слизистых секретах значительно превышает концентрацию в крови так и слизистых. АСАТ – связываются со спермиями и способны нарушать их функциональную активность, приводя к: нарушение миграции, гибели спермиев, ингибированию акросомальных реакций, могут препятствовать проникновению в полость матки, приводить к патологии эмбриона, нарушать функциональную активность трофобласта, уменьшать продукцию хорионического гонадотропина. АГ спермиев могут индуцировать аллергические реакции. АСАТ легко выявляются в смешанной реакции аглютиации.

Яйцеклетка.

Процесс созревания яйцеклетки находится под контролем гормональной регуляции.

Снаружи яйцеклетку покрывает непроницаемая прозрачная зона, предохраняющая от макромолекул и лимфоцитов, несёт целый ряд АГ:

• HLA – I

• T/t – АГ

• Специфические АГ прозрачной зоны

Функции прозрачной зоны:

• защита фолликулярных овоцитов

• связывание спермиев в начале фетилизации

• предотвращение полиспермии

• осмотическая регуляция для яйцеклетки и эмбриона в полости матки

• участие в начальных стадиях имплантации

Особенности репродуктивного тракта.

Местный иммунитет.

В слизистых и подслизистых слоях у женщин содержится большое количество иммунорегуляторных лимфоцитов, особенно в шейке матки и эндометрии (Т и В лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки, нейтрофилы). В секретах присутствуют гуморальные факторы (лизоцим, пропердин, лактоферин, ИФН, а так же Ig всех классов, в т.ч. секреторный компонент Ig А, Ig М содержание приблизительно в 3 раза меньше чем в сыворотки крови и очень тесно связан уровень Ig с менструальной фазой. Слизистые влагалища синтезируют компоненты комплемента, в результате наблюдается выраженная бактерицидная активность.

В семенной плазме так же есть незначительные концентрации Ig, которые могут поступать из крови, если концентрация АСАТ высока.

У бесплодных женщин часто обнаруживаются АСАТ.

Для нормального протекания беременности имеет большую роль иммунная система матери; необходима гуморальная супрессия и плодно-материнские защитные приспособления (трофобласт, плацента, иммунорегуляторные лимфоциты).

Иммунология оплодотворения.

В оплодотворённой яйцеклетке присутствуют:

• отцовские аллоантигены

• эмбриональные АГ

• макромолекулярные продукты женских половых путей, приобретшие антигеность после контакта со сперматозоидами или семенной плазмой.

После оплодотворения яйцеклетки её дальнейшее развитие протекает в иммуносупрессорной среде.

Большое значение на начальных этапах беременности имеет фактор ранней беременности (ФРБ). Он появляется сразу после оплодотворения яйцеклетки и существует в 2х субъединицах: ФРБ продуцируемый в яйцеводах – фиксируется на лимфоцитах и ФРБ синтезируемый жёлтым телом; они тормозят распознавание лимфоцитами оплодотворённой яйцеклетки.

При имплантации бластоцисты в стенку матки происходит пролиферация и развитие рядом специфической ткани, превращающейся в плаценту. Она оказывает выраженное иммуносупрессорное действие на лимфоциты, обеспечивает не только защиту плода, а так же и подготовку матери к родам и лактации.

Плодная (хориональная) и материнская (децидуальная) части плаценты в норме защищают от всех чужеродных субстанций, иначе возникает патология.

Во 2й половине беременности в плаценте образуются фибриноидное вещество (в его образовании участвуют клетки децидуальной оболочки и трофобласта, образуя гликопротеин, а так же плазма крови матери – полисахаридный компонент), в результате фибриноид обладает выраженным иммунопротективным действием, чему способствуют протеогликаны, создающие отрицательный заряд и по этой причине материнские лимфоциты, тоже отрицательно заряженные, отталкиваются от плаценты. Так же фибриноид содержит сиаловую кислоту, которая маскирует фетальные АГ и предотвращает их распознавание и лизис материнскими лимфоцитами.

Трофобласт – единственная фетальная ткань, находящаяся в постоянном контакте с материнскими тканями. Плотность экспрессии HLA – I на 50% меньше чем на лимфоцитах, но некоторые полиморфные АГ HLA – I и II вообще полностью отсутствуют. Важно присутствие неклассической молекулы HLA – I класса (HLA – G) – препятствует лизису трофобласта децидуальными NK клетками. Имеют большое значение специфические АГ - трофобластический АГ (ТАГ) – I и II – защита от цитотоксических реакций матери, причём ТАГ – I подавляет распознавание лимфоцитами матери, а ТАГ – II способствует образованию сывороточного блокирующего фактора, трофобластический В – 1 гликопротеид.

Три основные популяции клеток децидуальной оболочки:

• Т-лимфоциты

• Большие гранулярные лимфоциты (БГЛ), сходные с NK клетками по строению и функциям

• Макрофаги

• В-лимфоцитов почти нет.

Среди Т-лимфоцитов наблюдается преобладание Т-супрессоров над Т-хелперами и низкая супрессия TCR.

Роль БГЛ изучается – основная популяция клеток к концу беременности в норме резко снижается и увеличивается при не вынашивании и спонтанных абортах.

Макрофаги составляют около 20%, обладают большой способностью презентировать аллоантигены и большей супрессорной активностью, чем в крови.

В децидуальной оболочке продуцируются цитокины Тх2 типа, преимущественно ИЛ – 4, 5, 10.

А цитокины Тх1 типа, нарушают развитие эмбриона и трофобласта.

Плацента продуцирует различные гормоны с супрессорным действием:

• хорионический гонадотропин (ХГТ) – активирует Т-супрессоры

• плацентарные:

прогестерон

вазопресин

соматотропин

На клетках плаценты имеются рецепторы к Ig G, которые осуществляют его перенос от матери к плоду и защищают плод от иммунных комплексов из крови матери или образующихся местно у плаценты.

Супрессорный иммунитет при беременности.

• первичный фактор, при беременности тимус подвергается временной инволюции, особенно к моменту родов, а количество тимоциты и их активность снижаются:

причины: гормоны яичников, трофобласта, ФРБ.

• в периферической крови число и активность Т-хелперов снижается, а Т-супрессоров возрастает.

Т-супрессоры выделяют супрессорные факторы и важно то, что женский организм, плацента и плод синтезируют ряд гуморальных супрессорных факторов: ФРБ, ХГТ, α – фетопротеин, супрессорные факторы трофобласта, уромодулин, стероидные гормоны; в дополнение к этому уровень цитокинов сыворотки крови, особенно противовоспалительных ИЛ – 4, 10 и синтезируемый плодом ИФН.

В крови матери, плода, а потом и новорождённого присутствует трансформирующий фактор роста – β (ТФР – β).

Кроме того, на протяжении беременности у женщин образуются АТ к МНС отца, однако вредного влияния на плод они не оказывают.

Выявляется незначительная продукция Ig М к фосфолипидам: кардиомиелину, фосфотидилхолину, фосфотидилсеротонину. Резко повышаются при не вынашивании и антонатальной гибели плода (антифосфолипидный синдром).

Период лактации.

Молочные железы служат местом синтеза Ig А в т.ч. секреторного компонента, а Ig G попадает из кровоток т.к. его местной продукции почти нет, дополнительно лимфоциты различных субпопуляций, макрофаги, лимфокины (в т.ч. ИФН) и монокины.

Патология беременности.

Очень часто осложняется не вынашиванием по разнообразным причинам.

Иммунные механизмы привычного не вынашивания беременности.

Диагностика и лечение осложнены очень многими факторами.

• Наличие не менее 3х произвольных выкидышей в анамнезе при отсутствии инфекционной патологии (хламидиоз, герпес и др.), отсутствие детей в браке.

• Совпадение супругов не менее чем по 2 HLA АГ.

• Ослабленный иммунный ответ на аллоантигены мужа и плода.

• Снижение блокирующей активности сыворотки к аналогичным лимфоцитам мужа.

• Наличие аутоиммунных реакций на антигены прозрачной оболочки яйцеклетки или АСАТ.

• Цитотоксические и агглютинирующие АТ. АСАТ могут быть направлены и против плода.

• Возможно антифосфолипидных АТ.

• Снижение супрессорно направленных иммунных реакций в т.ч. дисбаланс цитокинов.

• Усиление продукции макрофагов.

• Преобладание Т-хелперной активности.

Иммунологические подходы к лечению:

• трансплантация кожного лоскута от мужа жене.

• Предварительная иммунизация взвесью лимфоцитов мужа женщины (внутривенное введение).

• Внутривенное введение лимфоцитов крови здорового донора.

Трансплантат мужа, так же как и лимфоциты, выполняет роль дополнительного АГ стимула, стимулируя распознавание отцовских АГ, обеспечивая сохранение беременности, или образование АТ после введения лимфоцитов выделяющих блокирующие АТ

При выявление АСАТ.

In Vitro сперматозоиды обрабатываются сывороткой женщины которая блокирует АСАТ, а затем имплантируются путём искусственного оплодотворения.

Процент выздоровления при чисто иммунной патологии при введении лимфоцитов около 90%, почти такая же и при обработке АСАТ.