1. Уровень (ориентировочные):

- определение относительного и абсолютного числа лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови.

- определение общего количества Т-лимфоцитов (CD 3, Е-РОК (устарел, используют при скрининге)).

- определение числа В-лимфоцитов (CD 19, ЕАС-РОК).

- определение концентрации сывороточных Ig М., А, G (реакция радиальной диффузии по Манчини)

- определение фагоцитарной активности по лейкоцитов.

2. Уровень (аналитические) – определение и анализ выявленного дефекта.

В основном функциональные тесты.

- определение субпопуляций регуляторных Т-лимфоцитов (CD 4, CD 8 (ИФА, РИФ, проточная иммунофлюоресценция)).

- оценка пролиферативной активности Т и В лимфоцитов в ответ на митогены, АГ, аллогенные клетки (РБТЛ, СКЛ).

- оценка активности киллерных лимфоцитов (NK клетки, СКЛ).

- оценка этапов фагоцитоза и рецепторного аппарата фагоцитов.

- определения компонентов комплемента.

- проведение аллергологического обследования (кожные пробы, определение уровня специфических Ig Е (ИФА)).

- выявление ауто-АТ к опухолевым АГ.

- определение медиаторов иммунной системы, в т.ч. цитокинов (цитокиновый профиль).

- анализ генов ответственных за экспрессию иммунологическизначимых молекул.

- определение характеристик местного иммунитета.

Лекция №16 Первичные иммунодефициты.

Существует более 80 форм первичных иммунодефицитов.

Для 20 идентифицированы генетические дефекты.

Велико значение нарушений CD 40/ CD 40L, апоптоза и других в развитии иммунодефицитов.

Фактор, ограничивающий изучение иммунодефицитов – их относительная редкость. Встречаются от 1/1 000 до 4/1 000 000.

Исследования достаточно дороги т.к. ведётся изучения генов и не всегда возможно поставить ребёнку.

Существует европейское общество по первичным иммунодефицитам, которое регистрирует каждый случай иммунодефицитов.

Первичные иммунодефициты – это врождённые нарушения системы иммунитета связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов системы иммунитета.

Выделяют связанные с гуморальными, неспецифическими факторами защиты, цитокинами и т.д.

В зависимости от преимущественно поражённого звена выделяют виды иммунодефицитов:

- преимущественно гуморальные;

- преимущественно клеточные;

- комбинированные;

- наследственно обусловленные дефекты неспецифических факторов защиты (фагоцитоз, система комплемента и т.д.).

- форма, связанная с нарушением в системе интерлейкинов и кооперации клеток в иммунном ответе.

Существуют и другие классификации, в основе которых лежит генетический блок иммунной системы.

Блок 1 – отсутствуют стволовые клетки, поэтому организм ребёнка практически беззащитен. Не образуются не Т и/или В лимфоциты. Ребёнок обречён.

Блок 2 – полное выключение клеточного звена иммунитета. Больные больше подвержены инфекции вирусной природы, приводят к гибели и у них в 1000 раз выше риск возникновения опухолей, организм не отторгает трансплантат.

Блок 3 – «молчит» гуморальный иммунитет, АТ не вырабатывается, склонность к бактериальной инфекции.

Блок 4 – снижено число плазмоцитов, синтезирующих Ig G.

Блок 5 – уменьшается число плазмоцитов, синтезирующих Ig А.

Блок 6 – затронуты созревания и выхода Т лимфоцитов в периферические лимфоцитарные органы и кровяное русло.

Сочетанная патология.

Чаще встречается преимущественно гуморальные иммунодефициты. Их частота среди всех иммунодефицитов составляет 50 – 75%.

Комбинированные дефициты иммунной системы 10 – 25%

Дефициты в звене фагоцитов 10 – 12%

Нарушения клеточного иммунитета 5 – 10%

Нарушения среди белков системы комплемента 1%

Преимущественно гуморальные иммунодефициты.

В 1952 году впервые описал американский педиатр Бруттон.

Описал мальчика 8 лет, страдающего различными инфекционными заболеваниями. С 4 лет возникали (4 пневмонии, отиты, сепсис, менингит и др.), в сыворотке не обнаружили АТ.

Болезнь Бруттона (врождённая агамаглобулинемия) имеет рецессивный тип наследования, сцепленный с Х хромосомой (Х - сцепленная агамаглобулинемия), частота возникновения в классическом варианте 1/100 000.

Гипогаммаглобулинемия – значительно снижен титр АТ. Признаки проявляются с 7 - 8 месяцев и до 2 – 3 лет приводя к повышенной чувствительности к кокковой флоре (стафилококки, стрептококки и пр.), но к вирусным инфекциям устойчивы. Для больных характерны бактериальные инфекции, которые протекают очень тяжело и часто рецидивируют. В анамнезе частые гнойно-бактериальные инфекции, вплоть до генерализованных форм. В 30% случаев развивается артрит, напоминающий ревматоидный. Развитие аллергических заболеваний встречается у 40%, в связи с отсутствием нарушений продукции Ig Е. Подвержены аллергическим заболеваниям вплоть до развития самых тяжёлых синдромов (синдром Лайела). Отсутствует реакция лимфоидной ткани на чужеродные АТ, как следствие - нет лимфоаденопатии, спленомегалии и гепатомегалии при сепсисе. В периферической крови нормальное количество лимфоцитов и чаще всего лейкоцитов. При иммунологическом обследовании уровень Ig резко снижен (менее 2 г/л), и может быть полное их отсутствие. Количество В-лимфоцитов снижено или их отсутствие.

Прогноз: если рано дифференцированно и своевременно начато лечение, то прогноз положительный. Пожизненная заместительная терапия препаратов Ig внутривенно.

Иммунологический дефект с гипогаммаглобулинемией, нейтропенией, тромбоцитопенией и гемолитической анемией (Гипогаммаглобулинемия с повышенным содержанием Ig М). Болеют как мальчики, так и девочки, чаще встречается у мальчиков. Клинически напоминает болезнь Бруттона, но протекает более тяжело. Диагноз ставится на основании данных анамнеза, клинических и иммунологических обследований.

Иммунограмма: резкое повышение Ig М в 15 – 100 раз.

Уровень Ig А и Ig G резко снижен.

Лечение: заместительная терапия Ig и трансплантация костного мозга (90% выздоровление).

Самая распространённая: избирательная недостаточность Ig А – встречается как у мальчиков, так и девочек, возможны иммунологические варианты:

- бессимптомный;

- повторных инфекций (преимущественно дыхательных путей, кожи, среднего уха).

- аллергических проявлений (атопический дерматит, бронхиальная астма, крапивница, отёк Квинке).

- аутоиммунных заболеваний.

Встречается 1/300 – 1/700.

Лабораторные признаки:

Отсутствие или резкое снижение Ig А, причём снижается как в кровотоке, так и в различных биологических жидкостях (смывы), уровень Ig А ниже 0,1 г/л (старше года).

Специфическое лечение отсутствует, в основном симптоматическая терапия, возможно проведение заместительной терапии препаратами Ig, но не должны вводиться Ig А, т.к. к ним часто обнаруживаются АТ. В большинстве случаев с возрастом происходит компенсация иммунодефицита, и здоровье может придти к норме.

Прогноз зависит от специфики и тяжести течения.

Преимущественно клеточные иммунодефициты.

Синдром Диджорджи (синдром гипоплазии или аплазии тимуса) – этиология до сих пор не известна. Матери больных детей, как правило, старше 30 лет, не исключается роль экологических факторов, действующих в критические периоды эмбрионального развития.

Дефицит функции тимуса, щитовидных и паращитовидных желёз. Наблюдаются: судорожный синдром (из-за снижения уровня Ca) – может являться причиной смерти ребёнка. В большинстве случаев имеются пороки развития сердечно-сосудистой системы, особенно самого сердца и крупных сосудов. При внешнем осмотре в период новорожденности отмечаются различные стигмы, возможны атрезия пищевода, пороки развития почек, мочеточников. У некоторых отмечается заячья губа. Волчья пасть и т.д.

Подвержены вирусным инфекциям. Присоединяются тяжёлые бактериальные инфекции, в основном мочеполовой системы, кожи – высокая склонность к генерализации. Кандидоз, как кожи, так и слизистых.

Прогноз: без проведения соответствующей терапии – неблагоприятный. Пересадка тимуса (блок грудины).

Комбинированные иммунодефициты.

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) – наиболее глубокая степень недостаточности как клеточного, так и гуморального звена иммунитета. Имеет различную генетическую природу. 40% аутосомно-рецессивных вариантов связано с дефектом фермента аденазиндезаминазы.

Клинически проявляется в первые недели и месяцы жизни, чаще после 3 месяцев. До 80% больных – мальчики. Обычно симптомы не встречаются изолированно, чаще встречаются 2 и более:

- прекращение прибавки массы тела;

- нарастание дистрофии;

- диарея;

- интерстициальные пневмонии (пневмоцистная, кандидозная, цитомегаловирусная);

- характерный признак – БЦЖ инфекция, причём генерализованная и у привитых детей;

- кандидоинфекция с поражением кожи и слизистых;

- развитие РТПХ в случае попадания лимфоцитов матери в кровоток ребёнка в случае или во время родов.

Диагностические признаки: отсутствие тени тимуса на рентгеноскопии, снижение абсолютного числа лимфоцитов в периферической крови и их функциональной активности, отсутствие или снижение продукции Ig.

Прогноз: при условии успешной трансплантации ККМ возможно полное восстановление иммунной системы (90%).

Синдром Вискота - Олдрича (синдром экзема с тромбоцитопенией) – возраст проявления: первые дни и месяцы жизни у мальчиков.

Значимые симптомы (типичная клиническая триада):

- повторные инфекции;

- тромбоцитопения;

- экзема.

Инфекции: бактериальные (сепсис, менингит, отит и тд.) (стрептококки, стафилококки, синегнойная и кишечная палочки), характерны вирусные инфекции (герпетическая, цитомегаловирусная), протозойные и грибковые заболевания с поражением кожи и слизистых, возможна генерализация.

Тромбоцитопения приводит к геморрагическим расстройствам являющихся причиной кровотечений из пупочной ранки, не диагностируемая гематома, мелена, катехиальная сыпь на коже, различные носовые кровотечения.

Характерны аллергические реакции: в первую очередь экзема (аллергический дерматит), отёк Квинке, бронхиальная астма, пищевые аллергии.

У большинства дополнительно аутоиммунные расстройства: васкулит и артрит.

Лабораторные показатели:

Снижение содержания тромбоцитов (микротромбоцитопения), анемия, возможна эозинофилия.

Иммунологические показатели: снижение содержания зрелых Т и В лимфоцитов, а так же их пролиферативной способности, снижение титра Ig М, повышение Ig А и Ig Е.

Радикальное средство лечения: трансплантация ККМ, дополнительно почти постоянная антибактериальная терапия.

Болезнь Луи – Бар (синдром атоксии и телеангиоэктазии). Признаки тяжёлого нарушения НС и иммунологической системы. Неврологические нарушения возрастают к концу первого года жизни началу второго, чаще, когда ребёнок начинает ходить. Проявление инфекционных заболеваний с первых лет и позже, болеют мальчики и девочки.

Значимые симптомы: инфекции (в основном бактериальной природы (поражение кожи и слизистых)), формирование и развитие опухолей (в основном лимфоидной ткани (лимфомы, лимфогрануломатоз, лейкозы и др.), неврологические расстройства (шаткость походки, атоксия, гиперкинезы, глазодвигательные расстройства). Развивается гипоплазия миндалин и лимфоузлов, отставание в физическом развитии.

Значимые лабораторные признаки: лимфоцитопения, снижение Ig А, Ig G (G₂ ,G₄), снижение числа Т-лимфоцитов и их функциональной активности, повышение в сыворотке α – фетопротеина, хромосомная нестабильность.

Лечение не возможно, только симптоматическая терапия.

Дефекты системы фагоцитоза.

Хроническая гранулематозная болезнь. Возраст первых проявлений: первые недели, месяцы, годы жизни. Чаще у мальчиков (85%), но встречается и у девочек.

Значимые симптомы чаще сочетаются: характерны гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки (абсцессы, фурункулёз, парапроктит, гнойный лимфаденит), локальная вакцинальная БЦЖ инфекция. Характерны пневмонии (бактериальные, аспиргилярные), аспиргилёзы лёгких и костей, абсцессы в печени, задержка физического развития у детей.

Значимые лабораторные признаки: отрицательный НСТ – тест, повышенное СОЭ, увеличение титра Ig, клетки не способны уничтожать микроорганизмы с каталазо положительными свойствами (стафилококки, кандиды, грамм отрицательная флора).

Прогноз достаточно благоприятный, ключевой метод лечения – антибактериальная терапия, причём сначала парентеральный, а затем энтеральный приём.

Профилактика инфекций: постоянный приём антибактериальных препаратов, запрещение вакцинации БЦЖ.

Диагностика первичных иммунодефицитов.

Анамнез:

- неясные случаи смерти новорождённых и грудных детей в этой семье;

- наличие кровнородственных браков;

- аборты;

- наличие в семье ряда заболеваний: аллергия, коллагенозы (СКВ, РА), эндокринопатии (сахарный диабет, Аддисонова болезнь), заболевания крови (аутоиммунные, гемолитические анемии), злокачественные опухоли (лимфомы, саркомы, болезнь Ходжкина).

- тяжёлые рецидивирующие инфекции;

- необычные реакции на прививки живыми вакцинами.

Клиника (обычно через 2 – 4 месяца после рождения):

- неравномерные, необъяснимые подъёмы температуры, склонность к тяжёлой инфекции, причём заболевания быстро переходят в хроническую форму или рецидивируют;

- молочница полости рта и глотки, почти не поддающаяся терапии;

- патогноматические симптомы (телеангиоэктазы, атоксия, гранулёматозы и тд.);

- характерные триады поражения: гнойные заболевания (отит, синусит), бронхит (бронхопневмонии), не редко сепсис.

Подходы к терапии первичных иммунодефицитов.

В последнее время взгляд изменился – перестали считать неизлечимыми болезнями.

Основные подходы:

- перспективы генной терапии;

- трансплантация ККМ (до 90% положительных результатов);

- заместительная терапия недостающих компонентов иммунной системы, в частности введение препаратов Ig, не излечивает, но компенсирует дефект.

- антибактериальная (противомикробная терапия), в последние годы всё чаще противовирусная и противокандидозная.