Лекция №7 Иммунный ответ.

Клеточный тип иммунного ответа обеспечивает Т – система.

- включает основные клеточные реакции:

ГЗТ.

Реакции цитотоксических лимфоцитов.

За гуморальный иммунный ответ отвечает В – система.

- Тимус зависимый гуморальный иммунный ответ.

- Тимуснезависимый гуморальный иммунный ответ.

Реакции трансплантационного иммунитета включают отторжение трансплантата в следствии РТПХ (реакция трансплантат против хозяина) и РХПТ (реакция хозяин против трансплантата).

Запуск специфического иммунного ответа осуществляется АГ, поступившим в организм через барьерные ткани, контактирующие с внешней средой (кожа и слизистые) и если не уничтожается неспецифическими факторами защиты.

По средствам хемокинов в очаг устремляются фагоциты (нейтрофилы, макрофаги) из циркулирующей крови.

Фагоцитоз осуществляется клетками – «мусорщиками» имеющими Р – рецепторы и не обладают специфичностью к объектам фагоцитоза.

Макрофаги фагоцитирующие АГ в месте его проникновения не играют важной роли в его определение и запуске Т иммунного ответа, т.к. не возвращаются в лимфатические органы и слишком эффективно осуществляют расщепление АГ, до очень малых фрагментов, не запуская специфического звена.

АГ с током крови, лимфы или др. жидкости от места проникновения заносится в регионарные лимфатические органы, где его захватывают, перерабатывают и представляют антигенные пептиды (осуществляют обработку АГ) – этот процесс протекает в комплексе с HLA I и II класса.

Макрофаги способны осуществлять процессинг и презентацию корпускулярных АГ.

Т – лимфоциты способны связывать и представлять растворимые АГ.

Презентация АГ находится под строгим контролем цитокинов (ИЛ -1, 6, ФНО – α, ГМ-КСФ; самый мощный стимулятор γ – ИФН, который усиливает экспрессию HLA I и II классов на поверхности антиген представляющих клеток).

Следующий этап иммунного ответа – взаимодействие антиген представляющей клетки с Т – лимфоцитом и распознавание АГ, что приводит к активации, пролиферации и дальнейшей дифференцировке.

После проникновения АГ в лимфатический узел очень быстро происходит его улавливание лимфоцитами.

Лимфоциты способны реагировать с данным АГ, чему способствует усиление интенсивности кровотока, так же усиливающего скорость рециркуляции лимфоцитов.

С другой стороны прекращение оттока лимфоцитов, имеющих специфические рецепторы для данного АГ.

Контакт клеток осуществляется при активном участии адгезивных молекул – адгезия Т – лимфоцитов к антиген представляющим клеткам.

Реализация – выбор дифференцировки CD 4+ (наивных клеток) в сторону Тх1 или Тх2, т.е. выбор между гуморальным Т зависимым иммунным ответом и клеточным иммунным ответом.

Определению направления пути развития иммунного ответа способствуют:

АГ:

- его природа;

- определённый набор цитокинов, регулирующий дальнейшую дифференцировку Т лимфоцитов.

Для активации Т – лимфоцитов требуются:

1. сигнал – АГ вместе с HLA I или II класса (АГ процессированный и презентированный)

для этого Тх0 распознают АГ с помощью TCR и CD 3, а HLA II распознают с помощью CD 4, т.е. осуществляется двойное распознавание АГ.

1. сигнал – осуществляет полноценную активацию при взаимодействие с CD 80/86 (у антиген представляющей клетки) с CD 28 у Тх0.

Это обеспечивает процесс активации и синтеза ИЛ – 2.

2. сигнал – необходима дополнительная активация антиген представляющей клетки при взаимодействии CD 40 на её поверхности с CD 40L на поверхности Тх.

В результате возрастает выработка ИЛ – 1, 6, 10, 12, ФНО, хемокина, активных форм кислорода.

Важно, что вирусы и внутриклеточные паразиты активируют макрофаги опосредованно через ИЛ -12.

Аллергены, внеклеточные бактерии – ИЛ -1.

В – лимфоциты, связывающие CD 40 с CD 40L Т – лимфоцитов вызывая переключение на Т зависимые АГ.

Дополнительный сигнал активации ИЛ -12 или ИЛ – 1.

ИЛ -12 – активирует Тх0 к синтезу γ – ИФН и его продукция обеспечивает дальнейшую дифференцировку Тх0 в Тх1 и иммунный ответ будет по типу ГЗТ или цитотоксических реакций.

Если антиген представляющая клетка синтезирует ИЛ -1 и ИЛ – 4, то обеспечивается трансформация Тх0 в Тх2, что обеспечивает переход гуморального иммунного ответа в гуморальный Т зависимый иммунный ответ.

Тх1 – основные продуценты ИЛ – 1, 2, γ – ИФН, ФНО – α и β.

γ – ИФН осуществляет негативную стимуляцию Тх2, а ИЛ – 2 является ростовым фактором для Тх1, так же γ – ИФН – самый мощный фактор активации для антиген представляющих клеток.

В противоположность этому.

Если макрофаг синтезирует ИЛ – 1, индуцируя продукцию ИЛ – 4, обеспечивая пролиферацию Тх0 в Тх2.

А Тх2 – синтезируют ИЛ – 3.

ИЛ – 4, 10 оказывают негативную регуляцию.

ИЛ – 4 – ростовой фактор для Тх2, вместе с ИЛ – 5, 6, 13.

Результатом является взаимная активация клеток, приводящая к выработке цитокинов и дальнейшему развитию иммунного ответа, в частности при пролиферации и дифференцировке клеток решающая роль принадлежит ИЛ – 2.

Т – лимфоциты начинают синтезировать ИЛ – 2 и экспрессировать к нему рецепторы на поверхности (CD – 25), что обеспечивает быстрое размножение и дифференцировку антигенспецифических Т – лимфоцитов, т.е. образуются множество специфических клонов.

Гуморальные факторы стимулируют дифференцировку В – лимфоцитов в плазматические клетки.

Т независимые АГ часто в своей структуре имеют повторяющиеся гомологичные эпитопы, которые образуют перекрёстные сшивки с поверхностными иммуноглобулиновыми рецепторами В – лимфоцитов. Этого достаточно для активации, пролиферации и дифференцировки В – лимфоцитов (они же митогены, поликлональные активаторы).

Реакции клеточного иммунитета.

Реакции цитотоксических лимфоцитов.

ЦТЛ – CD 8+ - основные эффекторные клетки.

Включает в себя активацию, пролиферацию и дифференцировку предшественников до ЦТЛ.

Стимулируются Тх1 (ИЛ – 2, γ – ИФН).

Активация.

АГ на поверхности антиген представляющей клетки или клетки мишени совместно с HLA I класса – становятся доступными для ЦТЛ.

Распознавание АГ при помощи TCR с CD 3.

HLA I класса при взаимодействии с CD 8.

При этом происходит на поверхности ЦТЛ CD 28, которые связываются с CD 80/86 на антиген представляющей клетке. Это является стимулом для продукции ЦТЛ ИЛ – 2. с другой стороны ИЛ – 2 необходим для полной активации пре ЦТЛ, для их пролиферации и дифференцировки в ЦТЛ.

ИЛ – 2 синтезируемого ЦТЛ обычно не достаточно, поэтому важен ИЛ – 2 синтезируемый Тх1, обеспечивающий полноценную активацию пре ЦТЛ.

Так же важен и γ – ИФН, синтезируемый Тх1 – обеспечивает полноценную активацию и трансформацию.

ЦТЛ воздействуют на клетки мишени и способны вызывать их некроз или апоптоз. Может лизировать те же клетки мишени, на поверхности которых распознавал АГ его предшественник.

ГЗТ.

Самая медленная форма клеток иммунного ответа и развиваются на АГ обладающие слабыми иммуногенными свойствами.

Пример: туберкулиновая реакция – ответ сенсибилизированного организма на введение туберкулина, и является реакцией развивающейся на широкий спектр внутриклеточных паразитов, локализованных в фаголизосомах макрофагов и не доступных для действия АТ и ЦТЛ.

Процессы сенсибилизации в интактном организме протекают обычным путём, но при данном типе реакции формируются Тх1, и они при повторной встрече с АГ вступают в реакцию распознавания АГ и они полностью развиваются через 24 – 48 часов.

Результатом распознавания АГ является активная продукция Тх1, хемотаксических факторов, привлекающих в зону проникновения АГ макрофагов и др. клеток воспаления.

Тх1 в данном случае синтезируют полный набор цитокинов (γ – ИФН, МИФ, ФНО – α и (больше) β), что приводит к активации макрофагов, способствуя уничтожению АГ находящихся в их фаголизосомах.

Данный тип реакции лежит в основе ряда инфекционных и аллергических заболеваний.

Пример: контактный аллергический дерматит, аутоиммунные процессы.

Нарушения кооперации клеток в иммунном ответе.

Причины нарушения молекулярных взаимодействий в т.ч. генетические.

Пример: отсутствие CD 28 приводит к нарушению ИЛ – 2).

Нарушение адгезии и мн. др.

Перспективы изучения кооперации.

Для определения распознавательной функции используют СКЛ.

Ряд тестов позволяет следить о состоянии иммуноцитов при кооперации в иммунном ответе.

Процесс активации:

Определение активирующих маркеров.

Изменение уровня цАМФ и др. внутриклеточных месенджеров.

Бласт трансформация с митогенами (специфическими и не специфическими) (РБТЛ).

Оценка способности клеток к дифференцировке:

Цитотоксические тесты.

Оценка продукции Ig.

Оценка продукции цитокинов и конкретной реакции на них.