69. Этапы апоптоза. Рецепторы, передача сигнала гибели клетки.

В развитии апоптоза можно выделить три стадии: индукторную, эффекторную и стадию деградации.  • В стадии индукции апоптоза происходит рецепция сигнала и начальные этапы его передачи.  • В эффекторной стадии активируются каспазы. Этот процесс вызывает необратимые изменения в клетке.  • В стадии деградации реализуются механизмы гибели клетки. Условно механизмы индукции апоптоза можно разделить на две группы:  • рецепторные (при действии внешних факторов на специализированные мембранные рецепторы);  • митохондриальные (при активации внутриклеточных сигналов).

Стадия I (индукция). Наиболее детально изучен рецепторный механизм индукции апоптоза при действии внешних факторов. Рецепторы, запускающие апоптоз, принадлежат к суперсемейству рецепторов фактора некроза опухоли и обозначаются как рецепторы смерти (Death Receptor — DR). Характерная особенность этих рецепторов — наличие внутриклеточного домена, называемого доменом «смерти» (англ. Death Domain — DD), активация этого домена индуцирует внутриклеточные сигналы, приводящие к апоптозу. Описано 6 DR; среди них рецептор Fas (Аро-1 или CD95), ФНО-Р1 (р55 или СD120а) и другие рецепторы (TRAIL-R1/DR4, TRAIL-R2/DR5, Apo-2/TRICK2/KILLER, LTpR, CAR1 и DR6). Самые известные лиганды рецепторов смерти — Fas-лиганд (FasL или CD95L) и ФНО-сх. Они представляют собой мембранные белки, экспрессируемые теми же клетками, на которых находятся рецепторы, или клетками ближайшего окружения. Таким образом, апоптоз может индуцироваться по аутокринному или паракринному механизму. В последние годы показано, что не только рецепторы суперсемейства фактора некроза опухоли могут запускать процесс апоптоза — этой способностью обладают и TLR. Цитоплазматический домен TLR2 через каскад адапторных белков (MyD88 и FADD) активирует протеолитический каскад каспаз, что приводит к апоптозу клеток. Этот механизм показан для клеток плаценты. Активация TLR4 индуцирует синтез провоспалительного цитокина ФНО-а, который, связываясь со своим рецептором, запускает апоптоз. В макрофагах, инфицированных М. tuberculosis, тоже инициируется TLR-опосредованный апоптоз.

Внутренний путь активации апоптоза в основном связан с процессами, происходящими в митохондриях, и инициация апоптоза происходит с помощью внутриклеточных сигналов. К таким сигналам относят недостаток факторов роста, гормонов и цитокинов. Уменьшение количества этих факторов приводит к несостоятельности механизма супрессии апоптоза, и клетка запускает программу клеточной гибели. Радиация, гипоксия, гипотермия, вирусная инвазия и свободные радикалы непосредственно запускают внутренние механизмы апоптоза.

Все эти факторы приводят к изменениям на внутренней мембране митохондрий. Результат этих изменений — открытие пор в мембране митохондрий, потеря митохондриями мембранного потенциала и высвобождение из межмембранного пространства в цитозоль проапоптотических факторов.

Последний этап апоптоза — захват апоптотических клеток фагоцитами. Маркеры этой фазы — изменение структуры фосфолипидов и представление на поверхности мембраны фосфатидилсерина.

Клетки, подвергшиеся апоптозу, быстро фагоцитируются макрофагами. Рецепторы, участвующие в распознавании апоптотировавших клеток, включают рецепторы-«мусорщики», рецепторы витронектина, CD14 и др. При этом фагоциты секретируют противовоспалительные цитокины —ТФР и др. Неэффективное удаление апоптотировавших клеток способствует развитию аутоиммунных заболеваний, например СКВ.