69. Витамины – антиоксиданты, их биологическая роль. Витаминоподобные вещества. Антивитамины.

ВИТАМИНОПОДОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА - Синтезируются в организме, но в недостаточном количестве. Потребность в них измеряется в граммах. Например, витамин F, содержащий три незаменимые аминокислоты (ЛИНОЛЕВУЮ, ЛИНОЛЕНОВУЮ, АРАХИДОНОВУЮ). Его относят в настоящее время к витаминподобным веществам. Т.к. суточная потребность в нём до 10гр.

ПАБК (ПАРААМИНОБЕНЗОЙНАЯ К-ТА) - Участвует в образовании ФОЛИЕВОИ кислоты, Участвует в образовании ряда ферментов, Является фактором пигментации. Недостаточность ПАБК проявляется в виде нарушения пигментации. Суточная потребность не установлена. Источники: печень, дрожжи и другие продукты. Участвует в образовании ФОСФОТИДИЛХОЛИНА. Донор - СНЗ групп для образования ПУРИНОВЫХ и ПИРИМИДИНОВЫХ оснований. Необходим для образования АЦЕТИЛХОЛИНА. Суточная потребность: 0,5 - 1 гр. Источники: желток яиц, печень, почки и др. продукты.

ОРОТОВАЯ КИСЛОТА ( является пиримидиновым основанием) - Необходима для синтеза пиримидиновых и пуриновых азотистых оснований, предшественников аминокислот. Содержится в дрожжах и печени.

ПАНГАМОВАЯ КИСЛОТА - производное глюкуроновой кислоты и диметилглицина. В организме быстро гидролизуется. ИНОЗИТ (производное циклогексан, входит в состав фосфотидилинозита.

При его недостатке развивается дерматит и жировое перерождение печени. Суточная потребность 1 -2гр.

АНТИВИТАМИНЫ - это в-ва, нарушающие усвоение витаминов или понижающие биологическую активность витаминов. По действию различают АНТИВИТАМИНЫ:

1. Прямо воздействующие: белок яйца АВЕДИН + БИОТИН не усваиваются ТИАМИНАЗА - разрушение тиамина.

2. Структуры аналогичные витаминам: МЕТОТРИКСАН - антивитамин фолиевой кислоты. Используется как противоопухолевый препарат, снижает белок синтетические процессы в клетках. ДИКУМАРИН - антивитамин К, снижающий свёртываемость крови. ФТИВАЗИД, ТУБАЗИД - антивитамин В6. витамины- антиоксиданты – это вещества, которые препятствуют развитию процессов свободно-радикального окисления.

69. Биотин, пантотеновая кислота, их роль в обмене веществ.М

Витамин Н (биотин, антисеборейный): Источники - Из пищевых продуктов витамин содержат печень, почки, горох, соя, цветная капуста, грибы. Также он синтезируется кишечной микрофлорой. Суточная потребность - 150-200 мкг.

Гетероциклическая часть молекулы состоит из имидазольного и тиофенонового циклов. К последнему присоединена валериановая кислота, которая связывается с лизином белковой части молекулы.

Биотин участвует в переносе СО2 либо из НСО3– (реакции карбоксилирования), либо от R-СООН (реакция транскарбоксилирования). Такая реакция необходима: при синтезе оксалоацетата – биотин находится в составе пируваткарбоксилазы(посмотреть), что обеспечивает поддержание активности цикла трикарбоновых кислот и глюконеогенеза; в синтезе жирных кислот – биотин находится в составе ацетил-S-КоА-карбоксилазы(посмотреть); ключевого фермента синтеза жирных кислот; на последних стадиях утилизации разветвленных углеродных цепей при катаболизме лейцина, изолейцина и некоторых жирных кислот – находится в составе пропионил-S-КоА-карбоксилазы, образующей метилмалонил-S-КоА (посмотреть),

Гиповитаминоз - Дисбактериоз и комплексное нарушение поступления витаминов, например, при длительном парентеральном питании. В эксперименте может быть вызван потреблением очень больших количеств сырых яиц (12 штук в день) в течение длительного времени (2 недели), т.к. в них содержится гликопротеин авидин (антивитамин, связывающий биотин). У человека практически не встречается. В эксперименте обнаруживаются дерматиты, выделение жира сальными железами кожи (себорея), поражение ногтей, выпадение волос, анемия, анорексия, депрессия, усталость, сонливость.

Витамин В5 (пантотеновая кислота): Источники - Любые пищевые продукты, особенно бобовые, дрожжи, животные продукты. Суточная потребность – 10-15 мг.

Витамин существует только в виде пантотеновой кислоты, в ее составе находится β-аланин и пантоевая кислота (2,4-дигидрокси-3,3-диметилмасляная). Его коферментными формами являются кофермент А (коэнзим А, HS-КоА) и 4-фосфопантетеин.

Коферментная форма витамина коэнзим А не связан с каким-либо ферментом прочно, он перемещается между разными ферментами, обеспечивая перенос ацильных (в том числе ацетильных) групп: в реакциях энергетического окисления глюкозы и радикалов аминокислот, например, в работе ферментов пируватдегидрогеназы, α-кетоглутаратдегидрогеназы в цикле трикарбоновых кислот); как переносчик ацильных групп при окислении жирных кислот и в реакциях синтезажирных кислот в реакциях синтеза ацетилхолина и гликозаминогликанов, образования гиппуровой кислоты и желчных кислот.

Гиповитаминоз - Пищевая недостаточность. Проявляется в виде педиолалгии (эритромелалгии) – поражение малых артерий дистальных отделов нижних конечностей, симптомом является жжение в стопах. В эксперименте проявляется поседение волос, поражение кожи и ЖКТ, дисфункции нервной системы, дистрофия надпочечников, стеатоз печени, апатия, депрессия, мышечная слабость, судороги. Но так как витамин есть во всех продуктах, гиповитаминоз встречается очень редко.

69. Сигнальные молекулы и химические частицы, их классификация. Виды регуляторных эффектов сигнальных молекул. Факторы роста. Отличительные признаки гормонов. Классификация гормонов. Понятие о клетке мишени. Роль гипоталамуса в гормональной регуляции. Виды регуляции обмена веществ. Внешняя регуляция.

Гормоны (греч. hormao – привожу в движение) – это вещества, вырабатываемые специализированными клетками и регулирующие обмен веществ в отдельных органах и во всем организме в целом. Для всех гормонов характерна большая специфичность действия и высокая биологическая активность.

С нарушением гормонального обмена связан ряд наследственных и приобретенных заболеваний, сопровождающихся серьезными проблемами в развитии и жизнедеятельности организма (карликовость и гигантизм, сахарный и несахарный диабет, микседема, бронзовая болезнь и др).

Гормоны можно классифицировать по химическому строению, растворимости,локализации их рецепторов и влиянию на обмен веществ.

Классификация по строению: Гормоны – производные аминокислот; Адреналин, норадреналин, тироксин, трийодтиронин; Пептидные гормоны

Адренокортикотропный гормон (АКТГ), соматотропный гормон (СТГ), тиреотропный гормон (ТТГ), лактотропный гормон (пролактин, ПЛГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), меланоцитстимулирующий гормон (МСГ), антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин), окситоцин, кальцитонин, паратгормон, инсулин, глюкагон.

Стероидные гормоны - Кортизол, альдостерон, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, кальцитриол.

Классификация по влиянию на обмен веществ: Белковый обмен; Инсулин, СТГ, АКТГ и кортизол, ТТГ и тироксин; Липидно-углеводный обмен; Инсулин, СТГ, АКТГ и кортизол, ТТГ и тироксин, адреналин, глюкагон; Водно-солевой обмен; Альдостерон, АДГ; Обмен кальция и фосфора; Кальцитонин, паратгормон, кальцитриол; Репродуктивная функция; Гонадотропные гормоны и эстрадиол, эстриол, прогестерон, тестостерон, пролактин, окситоцин.

Классификация по месту синтеза: Гипоталамус; Кортиколиберин, тиреолиберин, гонадолиберин, соматолиберин, меланолиберин; Пролактостатин, соматостатин, меланостатин; Гипофиз - СТГ, АКТГ, ЛТГ, ТТГ, АДГ, МСГ, ФСГ, ЛГ, окситоцин. Периферические железы - Инсулин, глюкагон, кортизол, тироксин, адреналин, альдостерон, эстрадиол, эстриол, тестостерон, кальцитонин, паратгормон, кальцитриол.

У многоклеточных существ всегда стоит задача обеспечения взаимосвязи разных органов и баланса их активности. Поэтому большинство гормональных систем взаимосвязаны между собой и регулируются в соответствии с иерархической лестницей. 

У высших животных верхнюю часть лестницы занимает система гормонов гипоталамуса, контролируемая центральной нервной системой. Сигналы, получаемые от органов, принимаются  и обрабатываются, после чего клетки гипоталамуса отвечают при помощи специфических сигнальных молекул –рилизинг-факторов. На стимулирующие или тормозящие стимулы из ЦНС  секретируются стимулирующие или ингибирующие рилизинг-факторы, которые носят название либериныили статины соответственно. Эти нейрогормоны с кровотоком достигаютаденогипофиза, где стимулируют (либерины) или ингибируют (статины) биосинтез и секрецию тропных гормонов.

Тропные гормоны воздействуют на периферические железы, стимулируя выделение соответствующих периферических гормонов. К подобным системам относятся группы гормонов тиреоидной функции, глюкокортикоидной функции и профиль половых гормонов. Регуляция этих систем осуществляется по принципу обратной отрицательной связи, т.е. накопление гормонов периферических желез тормозит секрецию рилизинг-факторов гипоталамуса и тропных гормонов гипофиза. Наиболее клинически значимо это проявляется в отношении регуляциистероидных гормонов. Подавляющее действие на активность эндокринных желез может оказывать и результат ответа клеток-мишеней.

Существуют эндокринные железы для которых отсутствует регуляция тропными гормонами – паращитовидная железа, мозговое вещество надпочечников, ренин-альдостероновая система и поджелудочная железа. Они контролируются нервными влияниями или концентрацией определенных веществ в крови.

69. Вторые посредники в действии липофобных сигнальных молекул, цАМФ и цГМФ - зависимые механизмы действия. Аденилатциклаза, протеинкиназа. Продемонстрировать эффекты гормонов, осуществляющие регуляторное действие при участии цАМФ.

Циклический АМФ (циклоАМФ, цАМФ) образуется в клетке, когда действуют гормоны гипофиза (ТТГ, ЛГ, МСГ, ФСГ. АКТГ), кальцитонин, соматостатин, глюкагон, паратгормон, адреналин (через α2- и β-адренорецепторы), вазопрессин (через V2-рецепторы). Механизм наработки цАМФ связан с активацией фермента аденилатциклазы и называетсяаденилатциклазный механизм.

Этапы передачи сигнала выглядят следующим образом: Взаимодействие лиганда срецептором приводит к изменению конформации последнего. Это изменение передается наG-белок, который состоит из трех субъединиц (α, β и γ), α-субъединица связана с ГДФ.  В составе G-белков α-субъединицы бывают двух типов по отношению к аденилатциклазе:активирующие αS иингибирующие αI. В результате взаимодействия с рецептором β- и γ-субъединицы отщепляются, одновременно наα-субъединице ГДФ заменяется на ГТФ. Активированная таким образом αS-субъединица стимулируетаденилатциклазу, которая начинает синтез цАМФ. Если в действо была вовлечена αI-субъединица – она ингибирует аденилатциклазу, все останавливается. Циклический АМФ – вторичный мессенджер – в свою очередь, взаимодействует с протеинкиназой А и активирует ее. Протеинкиназа А фосфорилирует ряд ферментов, среди которыхкиназа фосфорилазыгликогена, гликогенсинтаза,ТАГ-липаза. Наработка цАМФ продолжается некоторое время, пока α-субъединица, которая является ГТФ-азой, отщепляет фосфат от ГТФ.

Как только ГТФ превратился в ГДФ, то α-субъединица инактивируется, теряет свое влияние на аденилатциклазу, обратно соединяется с β- и γ-субъединицами.  Все возвращается в исходное положение.

Гормон отрывается от рецептора еще раньше: если концентрация гормона в крови велика, то следующая его молекула присоединится к рецептору через малый промежуток времени и повторный запуск АЦ-механизма произойдет быстро – в клетке активируются соответствующие процессы.

        если гормона в крови мало – для клетки наступает некоторая пауза, изменения метаболизма нет.

Гуанилатциклазный механизм пока изучен недостаточно подробно, но известно, что по нему работает атриопептин (предсердный натрийуретический пептид), оксид азота (NO) и другие, пока малоизученные, соединения.

Гуанилатциклазный механизм передачи сигнала в общих чертах схож с аденилатциклазным: после появления какой-либо сигнальной молекулы сигнал воспринимается ферментомгуанилатциклазой и далее передается при помощи вторичного мессенджера цГМФ. Он воздействует на протеинкиназу G, которая фосфорилирует определенные белки, чем изменяет активность клетки. Но, в отличие от аденилатциклазы, данный фермент имеет четыре разновидности, три из которых связаны с мембраной, четвертый – цитозольный: мембраносвязанные формы гуанилатциклазы работают как рецепторы, обладающие каталитической активностью; цитозольный фермент является димером и содержит в своем составе гем, он непосредственно взаимодействует в цитозоле с сигнальной молекулой (например, оксидом азота).

69. Механизм действия липофильных сигнальных молекул. Механизм действия NО. Действие сигнальных молекул через тирозинкиназные рецепторы. Принципы иммунноферментного анализа уровня сигнальных молекул.

К липофильным сигнальным веществам принадлежат все стероидные гормоны, тироксин и ретиноевая кислота. Местом действия этих биорегуляторов являются ядра клеток-мишеней. В крови липофильные гормоны обычно бывают связаны с транспортными белками крови. Однако через плазматическую мембрану проникает лишь свободный гормон. В цитоплазме или в клеточном ядре гормон взаимодействует со специфическим рецептором. Рецепторы гормонов принадлежат к группе редких белков. Они присутствуют в клетках-мишенях в количестве 103 - 104 молекул на клетку и вместе с тем характеризуются высоким уровнем сродства к гормону (Кd = 10-8 - 10-10 М) и высокой избирательностью. Связывание гормона влечет за собой конформационную перестройку молекулы рецепторного белка, сопряженного с другими белками, диссоциацию с освобождением от белков-ингибиторов, в частности от белка теплового шока (hsp90), и образование димеров, обладающих повышенным сродством к ДНК. Ключевой стадией процесса гормональной регуляции является связывание димеров гормон-рецепторного комплекса с двунитевой ДНК. Комплекс связывается с регуляторными участками генов, которые носят название гормон-респонсивные элементы. Это короткие симметричные фрагменты ДНК (палиндромы), которые выполняют функции усилителей (энхансеров, англ. enhancer) транскрипции. На схеме приведен ГРЭ для глюкокортикоидов (n — любой нуклеотид). ГРЭ для других гормонов имеют несколько иную нуклеотидную последовательность, что существенно важно для сохранения специфичности гормонального действия. Каждый гормон-рецепторный комплекс узнает собственный участок связывания и инициирует транскрипцию лишь одного контролируемого этим участкомгена. Связывание димеров рецептора с ГРЭ ведет к стимуляции, реже — к ингибированию, транскрипции соседних генов. Так, действие гормона в течении нескольких часов приводит к изменению уровня специфических мРНК ключевых белков клетки.

Рецепторы липофильных сигнальных веществ во многом сходны, так как принадлежат к одному семейству белков. Молекула рецепторного белка включает несколько доменов. имеющих различные размеры и выполняющих разные функции. В молекуле имеется регуляторный и ДНК-связывающий домены, а также небольшой сайт-специфичный и гормонсвязывающий домены. Наибольшая степень гомологии между рецепторами наблюдается в области ДНК-связывающего домена. В этом домене содержатся повторяющиеся фрагменты, богатые остатками цистеина. Цистеин может координационно связывать ионы цинка и, следовательно, образовывать цинковые кластеры.

Наряду с рецепторами стероидных гормонов, тироксина (и других тиреоидных гормонов) и ретиноевойкислоты семейство цинксодержащих белков включает вирусный и клеточный онкоген erb-A, рецептор экологически опасного токсина диоксина и множество других белков, лиганды которых пока не идентифицированы. С помощью химического синтеза получают вещества, не идентичные гормонам, но обладающие свойством связываться с рецепторами.

Синтетические лиганды, вызывающие тот же эффект, что и природные гормоны, называются агонистами гормонов. Например, синтетическим путем получены оральные контрацептивы, агонисты эстрогенов и прогестерона. Лиганды, которые связываются с рецептором, но не вызывают биологического эффекта, носят название антагонистов, т. е. антагонисты блокируют действие эндогенных гормонов. Антагонисты гормонов находят применение в терапии опухолей. Для того чтобы оценить, является ли данная опухоль гормонозависимой и будет ли она чувствительна к действию антагонистов, необходимо на пробе ткани определить уровень экспрессии гормональных рецепторов.